21.7: Trasplante e Inmunología del Cáncer
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- Explicar por qué es importante la tipificación sanguínea y qué sucede cuando se usa sangre no coincidente en una transfusión
- Describir cómo se realiza la tipificación de tejidos durante el trasplante de órganos y el papel de los fármacos antirrechazo para
- Mostrar cómo la respuesta inmune es capaz de controlar algunos cánceres y cómo esta respuesta inmunitaria podría mejorarse con las vacunas contra el cáncer
Las respuestas inmunes a los órganos trasplantados y a las células cancerosas son cuestiones médicas importantes. Con el uso de fármacos de tipificación de tejidos y antirrechazo, el trasplante de órganos y el control de la respuesta inmune anti-trasplante han hecho grandes avances en los últimos 50 años. Hoy en día, estos procedimientos son comunes. La tipificación del tejido es la determinación de moléculas MHC en el tejido a trasplantar para que coincida mejor con el donante con el receptor. La respuesta inmune al cáncer, por otro lado, ha sido más difícil de entender y controlar. Si bien es claro que el sistema inmunitario puede reconocer algunos cánceres y controlarlos, otros parecen ser resistentes a los mecanismos inmunitarios.
El factor Rh
Los glóbulos rojos se pueden teclear en función de sus antígenos de superficie. El tipo de sangre ABO, en el que los individuos son de tipo A, B, AB u O según su genética, es un ejemplo. Un sistema antigénico separado que se ve en los glóbulos rojos es el antígeno Rh. Cuando alguien es “A positivo” por ejemplo, el positivo se refiere a la presencia del antígeno Rh, mientras que alguien que es “A negativo” carecería de esta molécula.
Una consecuencia interesante de la expresión del factor Rh se observa en la eritroblastosis fetal, una enfermedad hemolítica del recién nacido (Figura\(\PageIndex{1}\)). Esta enfermedad ocurre cuando las madres negativas para antígeno Rh tienen múltiples hijos Rh positivos. Durante el nacimiento de un primer hijo Rh positivo, la madre realiza una respuesta primaria de anticuerpos anti-Rh a las células sanguíneas fetales que ingresan al torrente sanguíneo materno. Si la madre tiene un segundo hijo Rh positivo, los anticuerpos IgG contra la sangre Rh positiva montados durante esta respuesta secundaria cruzan la placenta y atacan la sangre fetal, causando anemia. Esto es consecuencia de que el feto no es genéticamente idéntico a la madre, y así la madre es capaz de montar una respuesta inmune contra ella. Esta enfermedad se trata con anticuerpos específicos para el factor Rh. Estos se entregan a la madre durante los nacimientos posteriores, destruyendo cualquier sangre fetal que pudiera ingresar a su sistema e impidiendo la respuesta inmune.
Trasplante de Tejidos
El trasplante de tejido es más complicado que las transfusiones de sangre debido a dos características de las moléculas del MHC. Estas moléculas son la principal causa de rechazo de trasplantes (de ahí el nombre de “histocompatibilidad”). La poligenia del MHC se refiere a las múltiples proteínas del MHC en las células, y el polimorfismo del MHC se refiere a los múltiples alelos para cada locus del MHC individual. Así, hay muchos alelos en la población humana que se pueden expresar (Tabla y Tabla). Cuando un órgano donante expresa moléculas MHC que son diferentes del receptor, este último a menudo montará una respuesta de células T citotóxicas al órgano y lo rechazará. Histológicamente, si una biopsia de un órgano trasplantado exhibe una infiltración masiva de linfocitos T dentro de las primeras semanas después del trasplante, es una señal de que es probable que el trasplante falle. La respuesta es una respuesta inmune primaria de células T clásica y muy específica. En lo que respecta a la medicina, la respuesta inmune en este escenario no hace nada bueno al paciente y causa un daño significativo.
| Tabla Parcial de Alelos del MHC Humano (Clase I) | ||
|---|---|---|
| Gene | # de alelos | # de posibles componentes proteicos del MHC I |
| A | 2132 | 1527 |
| B | 2798 | 2110 |
| C | 1672 | 1200 |
| E | 11 | 3 |
| F | 22 | 4 |
| G | 50 | 16 |
| Tabla Parcial de Alelos del MHC Humano (Clase II) | ||
|---|---|---|
| Gene | # de alelos | # de posibles componentes proteicos del MHC II |
| DRA | 7 | 2 |
| DRB | 1297 | 958 |
| DQA1 | 49 | 31 |
| DQB1 | 179 | 128 |
| DPA1 | 36 | 18 |
| DPB1 | 158 | 136 |
| DMA | 7 | 4 |
| DMB | 13 | 7 |
| DOA | 12 | 3 |
| DOB | 13 | 5 |
Los fármacos inmunosupresores como la ciclosporina A han hecho que los trasplantes sean más exitosos, pero el emparejamiento de las moléculas del MHC sigue siendo clave. En humanos, hay seis moléculas MHC que muestran la mayor cantidad de polimorfismos, tres moléculas de clase I (A, B y C) y tres moléculas de clase II llamadas DP, DQ y DR. Un trasplante exitoso generalmente requiere una coincidencia entre al menos 3—4 de estas moléculas, con más coincidencias asociadas con mayor éxito. Los miembros de la familia, ya que comparten un trasfondo genético similar, tienen muchas más probabilidades de compartir moléculas del MHC que los individuos no relacionados. De hecho, debido a los extensos polimorfismos en estas moléculas del MHC, los donantes no relacionados se encuentran únicamente a través de una base de datos mundial. Sin embargo, el sistema no es infalible, ya que no hay suficientes individuos en el sistema para proporcionar los órganos necesarios para tratar a todos los pacientes que los necesiten.
Una enfermedad de trasplante ocurre con los trasplantes de médula ósea, los cuales se utilizan para tratar diversas enfermedades, entre ellas la IDC y la leucemia. Debido a que las células de la médula ósea que se trasplantan contienen linfocitos capaces de generar una respuesta inmune, y debido a que la respuesta inmune del receptor se ha destruido antes de recibir el trasplante, las células donantes pueden atacar los tejidos receptores, causando la enfermedad de injerto contra huésped. Los síntomas de esta enfermedad, que suelen incluir erupción cutánea y daño al hígado y mucosa, son variables, y se han intentado moderar la enfermedad retirando primero las células T maduras de la médula ósea del donante antes de trasplantarla.
Respuestas inmunitarias contra el cáncer
Es claro que con algunos cánceres, por ejemplo el sarcoma de Kaposi, un sistema inmunitario sano hace un buen trabajo para controlarlos (Figura\(\PageIndex{2}\)). Esta enfermedad, que es causada por el herpesvirus humano, casi nunca se observa en individuos con sistemas inmunes fuertes, como los jóvenes e inmunocompetentes. Otros ejemplos de cánceres causados por virus incluyen el cáncer de hígado causado por el virus de la hepatitis B y el cáncer cervical causado por el virus del papiloma humano. Como estos dos últimos virus tienen vacunas disponibles para ellos, vacunarse puede ayudar a prevenir estos dos tipos de cáncer al estimular la respuesta inmune.
Por otro lado, como las células cancerosas a menudo son capaces de dividirse y mutar rápidamente, pueden escapar de la respuesta inmune, tal como lo hacen ciertos patógenos como el VIH. Hay tres etapas en la respuesta inmune a muchos cánceres: eliminación, equilibrio y escape. La eliminación ocurre cuando la respuesta inmune se desarrolla por primera vez hacia antígenos específicos de tumor específicos del cáncer y mata activamente a la mayoría de las células cancerosas, seguido de un período de equilibrio controlado durante el cual las células cancerosas restantes se mantienen bajo control. Desafortunadamente, muchos cánceres mutan, por lo que ya no expresan ningún antígeno específico para que el sistema inmune responda, y una subpoblación de células cancerosas escapa de la respuesta inmune, continuando con el proceso de la enfermedad.
Este hecho ha llevado a una extensa investigación en el intento de desarrollar formas de potenciar la respuesta inmune temprana para eliminar por completo el cáncer temprano y así prevenir un escape posterior. Un método que ha demostrado cierto éxito es el uso de vacunas contra el cáncer, las cuales difieren de las vacunas virales y bacterianas en que están dirigidas contra las células del propio cuerpo. Las células cancerosas tratadas se inyectan en pacientes con cáncer para mejorar su respuesta inmune anticancerosa y así prolongar la supervivencia. El sistema inmune tiene la capacidad de detectar estas células cancerosas y proliferar más rápido que las células cancerosas, abrumando al cáncer de manera similar a la que lo hacen para los virus. Se han desarrollado vacunas contra el cáncer para el melanoma maligno, un cáncer de piel altamente mortal y el carcinoma de células renales (renales). Estas vacunas aún se encuentran en las etapas de desarrollo, pero se han obtenido algunos resultados positivos y alentadores desde el punto de vista clínico.
Es tentador enfocarse en la complejidad del sistema inmune y los problemas que causa como negativo. La ventaja de la inmunidad, sin embargo, es mucho mayor: El beneficio de mantenerse con vida supera con creces los negativos causados cuando el sistema a veces sale mal. Al trabajar en “piloto automático”, el sistema inmunológico ayuda a mantener tu salud y matar patógenos. La única vez que realmente echas de menos la respuesta inmune es cuando no está siendo efectiva y la enfermedad resulta, o, como en el caso extremo de la enfermedad por VIH, el sistema inmunológico se ha ido por completo.
CONEXIÓN DIARIA
Cómo el Estrés Afecta la Respuesta Inmune: Las Conexiones entre los Sistemas Inmune, Nervioso y Endocrino del Cuerpo
El sistema inmune no puede existir aisladamente. Después de todo, tiene que proteger a todo el cuerpo de la infección. Por lo tanto, se requiere que el sistema inmune interactúe con otros sistemas de órganos, a veces de formas complejas. Treinta años de investigación centrada en las conexiones entre el sistema inmune, el sistema nervioso central y el sistema endocrino han llevado a una nueva ciencia con el nombre difícil de manejar de llamada psiconeuroinmunología. Las conexiones físicas entre estos sistemas se conocen desde hace siglos: Todos los órganos primarios y secundarios están conectados a los nervios simpáticos. Sin embargo, lo que es más complejo es la interacción de neurotransmisores, hormonas, citocinas y otras moléculas de señalización solubles, y el mecanismo de “diafonía” entre los sistemas. Por ejemplo, los glóbulos blancos, incluyendo linfocitos y fagocitos, tienen receptores para diversos neurotransmisores liberados por neuronas asociadas. Adicionalmente, hormonas como el cortisol (producido naturalmente por la corteza suprarrenal) y la prednisona (sintética) son bien conocidas por sus capacidades para suprimir los mecanismos inmunitarios de las células T, de ahí su uso prominente en medicina como fármacos antiinflamatorios a largo plazo.
Una interacción bien establecida de los sistemas inmune, nervioso y endocrino es el efecto del estrés en la salud inmune. En el pasado evolutivo de los vertebrados humanos, el estrés se asoció con la respuesta de lucha o huida, mediada en gran medida por el sistema nervioso central y la médula suprarrenal. Este estrés fue necesario para la supervivencia. La acción física de pelear o correr, lo que decida el animal, suele resolver el problema de una forma u otra. Por otro lado, no hay acciones físicas para resolver la mayoría de los estreses actuales, incluidos los estresantes a corto plazo como tomar exámenes y los estresores a largo plazo como estar desempleado o perder a un cónyuge. El efecto del estrés puede ser sentido por casi todos los sistemas de órganos, y el sistema inmunológico no es la excepción (Tabla).
| Efectos del Estrés en los Sistemas Corporales |
| Sistema | Enfermedad relacionada con el estrés |
| Sistema integumentario | Acné, erupciones cutáneas, irritación |
| Sistema nervioso | Dolores de cabeza, depresión, ansiedad, irritabilidad, pérdida de apetito, falta de motivación, disminución del rendimiento mental |
| Sistemas musculares y esqueléticos | Dolor muscular y articular, dolor de cuello y hombro |
| Sistema circulatorio | Aumento de la frecuencia cardíaca, hipertensión arterial, aumento de la probabilidad de ataques cardíacos |
| Sistema Digestivo | Indigestión, acidez estomacal, dolor de estómago, náuseas, diarrea, estreñimiento, aumento o pérdida de peso |
| Sistema Inmune | Capacidad deprimida para combatir infecciones |
| Sistema reproductivo masculino | Reducción de la producción de esperma, impotencia, disminución del deseo sexual |
| Sistema reproductivo femenino | Ciclo menstrual irregular, disminución del deseo sexual |
En un momento, se asumió que todos los tipos de estrés redujeron todos los aspectos de la respuesta inmune, pero las últimas décadas de investigación han pintado un cuadro diferente. Primero, la mayor parte del estrés a corto plazo no perjudica el sistema inmunológico en individuos sanos lo suficiente como para conducir a una mayor incidencia de enfermedades. Sin embargo, los individuos mayores y aquellos con respuestas inmunes suprimidas debido a enfermedades o medicamentos inmunosupresores pueden responder incluso a factores estresantes a corto plazo al enfermarse más a menudo. Se ha encontrado que el estrés a corto plazo desvía los recursos del cuerpo hacia la mejora de las respuestas inmunes innatas, las cuales tienen la capacidad de actuar rápido y parecerían ayudar al cuerpo a prepararse mejor para posibles infecciones asociadas con el trauma que pueden resultar de un intercambio de lucha o huida. El desvío de recursos lejos de la respuesta inmune adaptativa, sin embargo, causa su propia parte de problemas en la lucha contra las enfermedades.
El estrés crónico, a diferencia del estrés a corto plazo, puede inhibir las respuestas inmunitarias incluso en adultos por lo demás La supresión de las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas está claramente asociada con aumentos en algunas enfermedades, como se ve cuando los individuos pierden a un cónyuge o tienen otras tensiones a largo plazo, como cuidar a un cónyuge con una enfermedad fatal o demencia. La nueva ciencia de la psiconeuroinmunología, aunque aún se encuentra en su relativa infancia, tiene un gran potencial para hacer avances emocionantes en nuestra comprensión de cómo los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico han evolucionado juntos y se comunican entre sí.
Revisión del Capítulo
Tanto la transfusión de sangre como el trasplante de órganos requieren una comprensión de la respuesta inmune para prevenir complicaciones médicas. La sangre necesita ser mecanografiada para que los anticuerpos naturales contra la sangre no coincidente no la destruyan, causando más daño que bien al receptor. Los órganos trasplantados deben estar emparejados por sus moléculas MHC y, con el uso de fármacos inmunosupresores, pueden tener éxito incluso si no se puede hacer una coincidencia exacta de tejido. Otro aspecto de la respuesta inmune es su capacidad para controlar y erradicar el cáncer. Aunque se ha demostrado que esto ocurre con algunos cánceres raros y aquellos causados por virus conocidos, la respuesta inmune normal a la mayoría de los cánceres no es suficiente para controlar el crecimiento del cáncer. Por lo tanto, las vacunas contra el cáncer diseñadas para potenciar estas respuestas inmunitarias muestran promesas para ciertos tipos de cáncer.
Preguntas de revisión
P: ¿Cuál de los siguientes términos significa “muchos genes”?
A. polimorfismo
B. poligenia
C. polipéptido
D. alelos múltiples
Respuesta: B
P. ¿Por qué tenemos anticuerpos naturales?
A. No sabemos por qué.
B. inmunidad a bacterias ambientales
C. inmunidad a los trasplantes
D. de selección clonal
Respuesta: B
P. ¿Qué tipo de cáncer está asociado con la enfermedad del VIH?
Sarcoma de A. Kaposi
B. melanoma
C. linfoma
D. Carcinoma de células renales
Respuesta: A
P. ¿Cómo funciona la ciclosporina A?
A. suprime los anticuerpos
B. suprime las células T
C. suprime los macrófagos
D. suprime los neutrófilos
Respuesta: B
P. ¿Qué enfermedad se asocia con los trasplantes de médula ósea?
A. diabetes mellitus tipo I
B. melanoma
C. dolor de cabeza
D. Enfermedad de injerto contra huésped
Respuesta: D
Preguntas de Pensamiento Crítico
P. Describir cómo el estrés afecta las respuestas inmunitarias.
A. El estrés provoca la liberación de hormonas y la activación de los nervios que suprimen la respuesta inmune. El estrés a corto plazo tiene poco efecto en la salud de un individuo ya sano, mientras que el estrés crónico conduce a aumentos de la enfermedad en esas personas.
Referencias
Robinson J, Mistry K, McWilliam H, López R, Parham P, Marsh SG. Investigación en ácidos nucleicos. Base de datos IMGT/HLA [Internet]. 2011 [citado 2013 Abr 1]; 39:D1171—1176. Disponible en: http://europepmc.org/abstract/MED/21071412
Robinson J, Malik A, Parham P, Bodmer JG, Marsh SG. Antígenos de tejido. Base de datos IMGT/HLA [Internet]. 2000 [citado 2013 Abr 1]; 55 (3) :280—287. Disponible en: Europepmc.org/Abstract/MED/10... Tivsa2zhvimg.6
Glosario
- eritroblastosis fetal
- enfermedad de recién nacidos con factor Rh positivo en madres Rh negativas con múltiples hijos Rh positivos; resultante de la acción de anticuerpos maternos contra la sangre fetal
- enfermedad de injerto contra huésped
- en trasplantes de médula ósea; ocurre cuando las células trasplantadas montan una respuesta inmune contra el receptor
- Poligenia del MHC
- múltiples genes MHC y sus proteínas que se encuentran en las células del cuerpo
- Polimorfismo del MHC
- múltiples alelos para cada locus MHC individual
- psiconeuroinmunología
- estudio de las conexiones entre los sistemas inmune, nervioso y endocrino
- tipificación de tejidos
- tipificación de moléculas MHC entre un receptor y un donante para su uso en un posible procedimiento de trasplante