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15.7: Muerte Celular

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    Una célula puede morir ya sea intencionalmente (generalmente conocida como apoptosis o muerte celular programada, aunque también una vez conocida también como “suicidio celular”), o involuntariamente (necrosis). La observación microscópica de estos dos procesos muestra mecanismos sorprendentemente diferentes en el trabajo. En la apoptosis, la célula comienza a encogerse y perder forma a medida que el citoesqueleto se degrada, luego los orgánulos parecen empaquetarse juntos, a excepción del núcleo. Dentro del núcleo, la cromatina se condensa y se adhiere a la envoltura nuclear, que luego pierde su integridad y comienza a romperse. La membrana celular comienza a mostrar irregularidades, descriptivamente conocidas como ampollas, y eventualmente, la célula se descompone en vesículas que son limpiadas cuidadosamente por fagocitos atraídos al sitio por señales apoptóticas emitidas por la célula moribunda. La necrosis, por otro lado, es literalmente un desastre. La célula parece hincharse y la membrana plasmática comienza a perder su integridad. Pronto está goteando catastróficamente el citoplasma, y deja atrás restos celulares que pueden acumularse y desencadenar la muerte necrótica de las células adyacentes.

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    Figura\(\PageIndex{13}\). (A) Una célula subyacente por necrosis está desorganizada, generalmente estalla y filtra su contenido. (B) Una célula sometida a apoptosis primero se subdivide a sí misma, digiriéndose de manera ordenada y compartimentando todo para su eliminación por fagocitos.

    La apoptosis es finalmente puesta en acción por una cascada de caspasas, una familia de enzimas proteolíticas. Esta familia de enzimas se produce generalmente como proenzimas que son activadas por otros miembros de la familia de las caspasas. Por lo tanto, se produce un efecto de cascada, después de que el desencadenante inicial active un conjunto de caspasas, pueden entonces escindir una variedad de proteínas, incluidas las procaspasas que de ese modo se activan y pueden hidrolizar aún más proteínas, incluyendo otro tipo más de procaspasa, y así sucesivamente. Por supuesto, otras enzimas también se activan y participan al ampliar la respuesta, activando otros grupos de proteasas y enzimas apoptóticas. El desencadenamiento de la cascada apoptótica suele ser una de las dos vías generales: un desencadenante interno, derivado del daño a las mitocondrias, y un desencadenante externo, iniciado por la unión de una molécula de señal extracelular para activar un “receptor de muerte”. Aunque hay muchas variaciones en ambos disparadores, siguen caminos similares a los ejemplos que usaremos aquí.

    Si recuerdas la sección sobre el transporte de electrones en la fosforilación oxidativa, entonces también puedes recordar el portador de electrones soluble, el citocromo c. Esta proteína se encuentra exclusivamente en la matriz mitocondrial en circunstancias normales, por lo que su presencia en el citoplasma se puede tomar para indicar mitocondrias en angustia. Dada la importancia de las mitocondrias para proporcionar la energía para que la mayoría de las células aeróbicas lleven a cabo su vida normal, tal angustia es un indicador temprano de que la célula morirá pronto. El siguiente diagrama muestra una vía de muestra que puede causar la fuga del citocromo c de las mitocondrias, pero las mitocondrias también pueden simplemente “envejecer”, y si la célula está “programada” (por factores de transcripción) para no reemplazar componentes defectuosos, entonces como las membranas mitocondriales pierden integridad y permiten que el citocromo c salga, es una señal clara para iniciar protocolos de terminación, para usar el lenguaje de las novelas de ciencia ficción.

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    Figura\(\PageIndex{14}\). Las cascadas de señalización apoptótica pueden ser iniciadas por la fuga del citocromo c en el citoplasma.

    El citocromo c está unido por APAF-1 (factor activador de proteasa apoptótica 1) que se oligomeriza para formar un apoptosoma compuesto por 7 moéculas de APAF-1 y 7 moléculas de citocromo c. El apoptosoma se une y activa la procaspasa-9 para iniciar una cascada de caspasas que continúa con la activación de la procaspasa-3. Cuando las mitocondrias filtran el citocromo c, también se filtra otra proteína apoptótica, Smac/Diablo. Esta proteína, entre otras funciones, inhibe las proteínas de la familia IAP (inhibidor de la apoptosis). Las proteínas IAP normalmente inhiben la activación de la caspasa tanto directa como indirectamente para prevenir la muerte celular, y Smac/Diablo bloquea esa inhibición.

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    Figura\(\PageIndex{15}\). Las cascadas de señalización apoptótica pueden iniciarse mediante la activación externa de un “receptor de muerte” como FasR.

    Cuando se activan los receptores de muerte, la cascada de caspasa posterior no involucra a las mitocondrias o APAF-1. El caso mejor estudiado, FasR (receptor Fas) activa las caspasas 2, 8 y 10 mediante el recorte de procaspasas y liberando caspasas de complejos inhibidores. Estas activan las caspasas 3, 6 y 7, lo que conduce a las etapas finales de apoptosis. En la apoptosis desencadenada tanto interna como externamente, los pasos finales son los mismos: algunas de las dianas finales de las caspasas son las laminas nucleares y el ICAD (inhibidor de la DNasa activada por caspasa). Destruir las laminas nucleares conduce a la fragmentación de la envoltura nuclear, mientras que la eliminación del ICAD activó la DNasa activada por caspasa (CAD) que luego se convierten en ginebras para digerir el ADN.

    ¿Por qué existe el mecanismo de apoptosis? Hay dos razones principales (y muchas otras) para la apoptosis. El primero es del desarrollo. En el desarrollo de un organismo, la estrategia más efectiva suele ser tener un sobrecrecimiento de células que luego se podan de nuevo a las formaciones adecuadas. Ejemplos de esto son la muerte apoptótica del tejido entre los dedos de las manos y los pies inicialmente conectados (los humanos comenzamos con dedos palmeados embriónicamente), y la muerte de neuronas desconectadas o mal conectadas. Este último caso también ilustra un principio fundamental en la biología celular de mamíferos, y también en la mayoría de los otros vertebrados: las células requieren señales (factores tróficos) para mantenerse con vida. En este ejemplo, las neuronas que no hacen conexiones adecuadas a una célula diana no reciben el factor trófico necesario (secretado por la diana). Esto lleva a la muerte apoptótica de la neurona desconectada. De hecho, si la apoptosis se bloquea debido a la mutación a un gen en la vía, hay un crecimiento excesivo severo del cerebro y la médula espinal, causando graves malfunciones y deformidades craneofaciales. Así, en el desarrollo, la apoptosis es necesaria para controlar el crecimiento de diferentes partes de un organismo metazoico.

    La otra función importante para la apoptosis es matar células peligrosas. En algunos casos, estas pueden ser células infectadas por un patógeno. En otras, las células tienen mutaciones acumuladas que sí han afectado al sistema de corrección de errores de ADN o a los puntos de control del ciclo celular. Cuando ocurre lo primero, cada generación tiene una mayor probabilidad de aún más mutaciones. Es importante activar la apoptosis en dichas células antes de que tengan la oportunidad de adquirir errores que eliminen todos los puntos de control del ciclo celular, permitiendo una proliferación celular sin control. Esto podría llevar a la formación de tumores y potencialmente cáncer (ver siguiente capítulo). Cuando tales células necesitan ser destruidas en beneficio del organismo, puede ocurrir por el desencadenamiento de un sensor interno como daño mitocondrial, o por medios externos, como una célula del sistema inmune que reconoce una célula infectada.


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