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6.5: Los aminoácidos y el ciclo de la urea

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    Fuente: BiochemFFA_6_5.pdf. Todo el libro de texto está disponible de forma gratuita de los autores en http://biochem.science.oregonstate.edu/content/biochemistry-free-and-easy

    En contraste con algunas de las vías metabólicas descritas hasta este punto, el metabolismo de los aminoácidos no es una sola vía. Los 20 aminoácidos tienen algunas partes de su metabolismo que se superponen entre sí, pero otras son muy diferentes del resto. Al discutir el metabolismo de los aminoácidos, agruparemos las vías metabólicas de acuerdo con las características metabólicas comunes que poseen (cuando sea posible). Primero, consideraremos las vías anabólicas.

    Transaminación

    Antes de comenzar la discusión de las vías, vale la pena discutir una reacción común al metabolismo de la mayoría de los aminoácidos y otros compuestos que contienen nitrógeno y que es la transaminación. En las células, el nitrógeno es un nutriente que se mueve de una molécula a otra en una especie de proceso de transferencia. Una reacción de transaminación común se muestra en la página siguiente.

    Una reacción específica de este tipo se muestra en la Figura 6.134.

    El glutamato y la glutamina desempeñan un papel central en la transaminación, cada uno contiene un grupo amina más que α-cetoglutarato y glutamato, respectivamente. Las reacciones de transaminación, como se señaló anteriormente, ocurren por un mecanismo de ping-pong e implican cambios de aminas y oxígenos en las reacciones de base de Schiff. Dos aminoácidos, glutamina y asparagina son los productos de obtener una amina en sus respectivos grupos R en reacciones que involucran iones amonio.

    La síntesis varía

    También es importante reconocer que los organismos difieren considerablemente en los aminoácidos que pueden sintetizar. Los humanos, por ejemplo, no pueden producir 9 de los 20 aminoácidos necesarios para elaborar proteínas, y el número de estos que se pueden sintetizar en las cantidades necesarias varía entre adultos y niños.

    Los aminoácidos que no pueden ser elaborados por un organismo deben estar en la dieta y se denominan aminoácidos esenciales. Los aminoácidos no esenciales son aquellos que un organismo puede elaborar en cantidades suficientes (Figura 6.135). Aunque los aminoácidos no tienen una vía común de metabolismo, a menudo se organizan en “familias” de aminoácidos con reacciones metabólicas superpuestas comunes a los miembros de cada grupo. Para designar familias de aminoácidos en el texto usaremos una fuente azul para los encabezados para distinguirlos.

    Familia α-cetoglutarato

    Esta familia de aminoácidos surge del α-cetoglutarato del ciclo del ácido cítrico. Incluye los aminoácidos ácido glutámico, glutamina, prolina y arginina. También se le llama la familia del glutamato, ya que todos los aminoácidos que contiene derivan del glutamato.

    Glutamato

    El α-cetoglutarato se convierte fácilmente en glutamato en las reacciones de transaminación, como se señaló anteriormente. También puede ser producida por la enzima glutamato deshidrogenasa, que cataliza la reacción a continuación (a la inversa) para producir glutamato.

    En la dirección de avance, la reacción es una fuente de ión amonio, lo cual es importante tanto para el ciclo de la urea como para el metabolismo de la glutamina. Debido a que es un subproducto de un intermedio del ciclo del ácido cítrico, el glutamato puede, por lo tanto, rastrear sus raíces hasta cualquiera de los intermedios del ciclo. El citrato y el isocitrato, por ejemplo, pueden pensarse como precursores del glutamato. Además, el glutamato se puede hacer por transaminación a partir de α-cetoglutarato en numerosas reacciones de transaminación que involucran otros aminoácidos.

    Glutamina

    La síntesis de glutamina procede del glutamato vía catálisis de la enzima glutamina sintetasa, una de las enzimas reguladoras más importantes en todo el metabolismo de los aminoácidos (Figura 6.136).

    La regulación de la enzima es compleja, con muchos efectores alostéricos. También se puede controlar mediante modificación covalente mediante adenililación de un residuo de tirosina en la enzima (Figura 6.137). En la figura, PA y PD son proteínas reguladoras que facilitan la conversión de la enzima.

    El amoníaco utilizado en la reacción catalizada por la glutamato sintetasa comúnmente surge de la reducción de nitrito, la descomposición de aminoácidos o la fotorespiración. Debido a que convierte el amoníaco en un aminoácido, la glutamina sintetasa ayuda a reducir la concentración de amoníaco tóxico, una consideración importante en el tejido cerebral. Algunos inhibidores de la glutamina sintetasa son, de hecho, los productos del metabolismo de la glutamina. Incluyen histidina, triptófano, fosfato de carbamoílo, glucosamina-6-fosfato, CTP y AMP. El sitio del sustrato de glutamato es una diana para los inhibidores alanina, glicina y serina. El sitio de sustrato de ATP es una diana para los inhibidores GDP, AMP y ADP. La inhibición completa de la enzima se observa cuando todos los sitios sustrato de la enzima multisubunidad están unidos por inhibidores. Los niveles más bajos de inhibidores dan como resultado una actividad parcial o total, dependiendo de las cantidades reales.

    Prolina

    La síntesis de prolina comienza con varias reacciones que actúan sobre el glutamato. A continuación se muestran en el cuadro de texto verde.

    El L-glutamato-5-semialdehído, así producido, es un punto de ramificación para la síntesis de prolina u ornitina. En el camino para hacer prolina, la ciclación espontánea da como resultado la formación de ácido 1-pirrolina-5-carboxílico (Figura 6.138).

    Esto, a su vez, se reduce para formar prolina por la pirrolina-5-carboxilato reductasa.

    Arginina

    La arginina es una molécula sintetizada en el ciclo de la urea y, así, todas las moléculas del ciclo de la urea pueden considerarse como precursoras. A partir de citrulina, la síntesis de arginina puede continuar como se muestra en la página siguiente. El ciclo de la urea se puede ver AQUÍ.

    Una vía biosintética alternativa para hacer arginina a partir de citrulina implica revertir la reacción catalizada por óxido nítrico sintasa. Cataliza una inusual reacción de reducción de cinco electrones que procede de la siguiente manera

    Otra forma más de sintetizar la arginina biológicamente es mediante la inversión de la reacción de arginasa del ciclo de la urea

    La arginina también se puede hacer comenzando con glutamato. Esta ruta de 5 pasos que conduce a la ornitura se ilustra en la parte superior de la página siguiente (enzimas en azul). La ornitina, como se señaló anteriormente, se puede convertir fácilmente en arginina.

    El último medio para hacer arginina es revertir la metilación de dimetilarginina asimétrica (ADMA - Figura 6.140). ADMA es un subproducto metabólico de la modificación de proteínas. Interfiere con la producción de óxido nítrico y puede desempeñar un papel en enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus, disfunción eréctil y enfermedad renal.

    Familia Serine

    La serina es un aminoácido no esencial sintetizado a partir de varias fuentes. Un punto de partida es el intermedio de glucólisis, 3-fosfoglicerato, (3-PG) en una reacción catalizada por 3-PG deshidrogenasa.

    La transaminación por fosfoserina aminotransferasa produce O-fosfoserina. El fosfato es luego eliminado por fosfoserina fosfatasa, para hacer serina. Estas reacciones se muestran a continuación. La fosfoserina fosfatasa falta en la enfermedad genética conocida como síndrome de Williams-Beuren.

    La serina también se puede derivar de glicina y viceversa. Sus trayectorias metabólicas están entrelazadas como se verá a continuación. La serina es importante para el metabolismo de purinas y pirimidinas, y es el precursor de glicina, cisteína y triptófano en bacterias, así como para esfingolípidos y folato. La serina en el sitio activo de las serina proteasas es esencial para la catálisis. Una serina en el sitio activo de las acetilcolinesterasas es el objetivo de los gases nerviosos e insecticidas.

    Diana de modificación covalente

    La serina en las proteínas puede ser la diana de glicosilación o fosforilación. La D-serina es el segundo D-aminoácido que se sabe que funciona en humanos. Sirve como neuromodulador para los receptores NMDA, al servir como co-agonista, junto con el glutamato. La D-serina se está estudiando como tratamiento de esquizofrenia en roedores y como posible biomarcador para Alzheimer.

    Glicina

    Como se señaló, el metabolismo de la glicina se entrelaza con el de la serina. Esto es evidente en la reacción catalizada por serina hidroximetiltransferasa.

    Notablemente, la reacción previa también es necesaria para el reciclaje de moléculas de folato, que son importantes para las reacciones de carbono único en la síntesis de nucleótidos.

    Los vertebrados también pueden sintetizar glicina en sus hígados usando la enzima glicina sintasa.

    La glicina es un componente muy abundante del colágeno. Se utiliza en la síntesis de nucleótidos de purina y porfirinas. Es un neurotransmisor inhibidor y es un co-agonista de los receptores NMDA con glutamato. Se detectó glicina en material del Comet Wild 2.

    Cisteína

    La cisteína se puede sintetizar a partir de varias fuentes. Una fuente es el metabolismo del otro aminoácido que contiene azufre, la metionina. Esto comienza con la formación de S-Adenosil-Metionina (SAM), catalizada por metionina adenosiltransferasa.

    SAM es un donante de metilo para las reacciones de transferencia de metilo y ese es el siguiente paso en la ruta: la donación de un grupo metilo (catalizado por transmetilasa)

    La SAH (S-adenosilhomocisteína) es escindida por la S-adenosilhomocisteína hidrolasa,

    La homocisteína se puede reciclar de nuevo a metionina por acción de la metionina sintasa

    En el camino hacia la fabricación de cisteína, la homocisteína reacciona de la siguiente manera (catalizada por la cistationina β-sintasa).

    Por último, la cistationasa cataliza la liberación de cisteína

    El β-cetobutirato se puede metabolizar a propionil-CoA y luego a succinil-CoA para ser utilizado en última instancia en el ciclo del ácido cítrico.

    Otra vía para hacer cisteína es un proceso de dos etapas que comienza con la serina, catalizada primero por la serina-O-acetiltransferasa

    y luego por cisteína sintasa

    La cisteína también puede ser liberada de la cistina por la cistina reductasa

    Finalmente, la cisteína se puede hacer a partir del ácido cisteico por la acción de la cisteina liasa

    Familia de aspartato

    El metabolismo del ácido aspártico es similar al del glutamato. El ácido aspártico puede surgir de la transaminación de un intermedio del ciclo del ácido cítrico (oxaloacetato).

    El aspartato también puede ser generado a partir de asparagina por la enzima asparaginasa.

    Además, el aspartato se puede producir mediante la inversión de una reacción en el ciclo de la urea (ver AQUÍ)

    El aspartato también es un precursor de cuatro aminoácidos que son esenciales en los humanos. Son metionina, isoleucina, treonina y lisina. Debido a que el oxaloacetato se puede producir a partir del aspartato, el aspartato es un intermedio importante para la gluconeogénesis cuando las proteínas son la fuente de energía.

    Asparagina

    La asparagina, también, es un aminoácido producido en una simple reacción de transaminación. En este caso, el precursor es aspartato y el donante de amina es glutamina (catalizada por asparagina sintetasa)

    Metionina

    El metabolismo de la metionina se solapa con el metabolismo del otro aminoácido que contiene azufre, la cisteína. La metionina no se elabora en humanos (esencial) por lo que la vía que se muestra en la Figura 6.141 es de bacterias.

    El proceso comienza con la fosforilación del aspartato. Los números para cada paso catalítico en la figura son para las enzimas que siguen:

    1 - Aspartoquinasa
    2 - Aspartato-semialdehído deshidrogenasa
    3 - Homoserina deshidrogenasa
    4 - Homoserina O-transsuccinilasa
    5 - Cistationina-γ-sintasa
    6 - Cistationina-β-liasa
    7 - Metionina sintasa

    Aunque los humanos no pueden producir metionina por la vía que se muestra en la figura, pueden reciclar la metionina de la homocisteína (un producto del metabolismo de la S-adenosilmetionina). Esta reacción requiere la enzima metionina sintasa y Vitamina B12 como cofactor.

    Una vía alternativa para convertir la homocisteína en metionina involucra una enzima hepática prominente, la betaína-homocisteína metiltransferasa. Esta enzima cataliza la reacción a continuación.

    En esta reacción, se transfiere un grupo metilo a la homocisteína de la glicina betaína para hacer la metionina. La glicina betaína es una amina trimetilada de glicina que se encuentra en las plantas. Es un subproducto del metabolismo de la colina.

    Las bacterias, mitocondrias y cloroplastos utilizan una forma modificada de metionina, N-formil-metionina (Figura 6.142), como primer aminoácido incorporado a sus proteínas. La formilación de la metionina ocurre solo después de que la metionina se ha unido a su ARNt para su traducción. La adición del grupo formilo es catalizada por la enzima metionil-ARNt formiltransferasa

    Treonina

    Aunque la treonina es químicamente similar a la serina, la vía metabólica que conduce a la treonina no se solapa con la de la serina. Como se ve en la figura, el aspartato es un punto de partida para la síntesis. Dos fosforilaciones/desfosforilaciones y dos reducciones con electrones del NADPH dan como resultado la producción de treonina.

    Las enzimas en la Figura 6.143 son las siguientes:

    1 Aspartoquinasa
    2 β-aspartato semialdehído deshidrogenasa
    3 Homoserina deshidrogenasa
    4 Homoserina quinasa
    5 Treonina sintasa

    La descomposición de la treonina produce acetil-CoA y glicina. También puede producir α-cetobutirato, que puede convertirse en succinil-CoA para la oxidación en el ciclo del ácido cítrico.

    Lisina

    Para pasar del aspartato a la lisina, se involucran nueve reacciones y dos etapas no enzimáticas, como se ve en la Figura 6.144. Las enzimas implicadas en la biosíntesis de lisina incluyen (los números corresponden a reacciones numeradas en la Figura 6.144):

    1 - Aspartoquinasa
    2 - aspartato-semialdehído deshidrogenasa
    3 - 4-hidroxi-tetrahidrodipicolinato sintasa
    4 - 4-hidroxi-tetrahidrodipicolinato reductasa
    5 - 2,3,4,5-tetrahidropiridina-2,6-dicarboxilato N-succiniltransferasa
    6 - Succinil-diaminopimelato transaminasa
    7 - Succinil-diaminopimelato dessuccinilasa
    8 - Diaminopimelato epimerasa
    9 - Diaminopimelato descarboxilasa

    Bajo en granos de cereales

    La lisina es el aminoácido esencial que se encuentra en la menor cantidad en los granos de cereales, pero se encuentra abundantemente en las legumbres. Además de su síntesis y descomposición, la lisina puede ser metilada, acetilada, hidroxilada, ubiquitinada, sumoilada, nedilada, biotinilada, putilada y carboxilada dentro de las proteínas que la contienen. La hidroxilación de lisina es importante para fortalecer el colágeno y la acetilación/metilación de lisina en las proteínas histonas desempeñan un papel en el control de la expresión génica y la epigenética. Además de ser utilizada para producir proteínas, la lisina es importante para la absorción de calcio, la recuperación de lesiones y para la producción de hormonas.

    La lisina oral se ha utilizado como tratamiento para las infecciones por herpes (herpes labial) pero su eficacia no está establecida y no está claro por qué mecanismo es reduciría la duración de la infección o reduciría el número de brotes de infección viral.

    Aminoácidos aromáticos

    Los aminoácidos aromáticos, triptófano, fenilalanina y tirosina pueden elaborarse partiendo de dos moléculas simples: PEP y eritrosa-4-fosfato (Figura 6.145). Los tres aminoácidos aromáticos también son fuentes importantes de hormonas, neurotransmisores e incluso el pigmento de la piel melanina.

    Síntesis de triptófano

    El aminoácido proteogénico con el mayor grupo R, el triptófano es un aminoácido esencial que se distingue estructuralmente por su grupo indol. El aminoácido se elabora en bacterias y plantas a partir de ácido shikímico o antranilato y se utiliza serina en su síntesis.

    La eritrose-4-fosfato y el fosfenolpiruvato (PEP) también sirven como bloques de construcción del triptófano. La vía de su síntesis se muestra en las Figuras 6.146 a 6.148.

    Se unen eritrosa-4-fosfato y fosfoenolpiruvato (PEP) y luego, después de una hidrólisis, una deshidratación, una oxidación y una reducción, el producto es ácido shikímico (Figura 6.147).

    El ácido shikímico se convierte en ácido corismico en tres etapas, como se muestra en la Figura 6.147. Finalmente, la síntesis de triptófano a partir de ácido corismico se muestra en la Figura 6.148.

    Regulación

    La regulación de la síntesis de triptófano en bacterias ocurre en parte a través de un proceso llamado atenuación que opera a través del operón trp. En este mecanismo, los bajos niveles de triptófano ralentizan el movimiento ribosómico (y la traducción) a través del operón. Esto es particularmente importante porque las bacterias pueden tener transcripción y traducción ocurriendo simultáneamente. La ralentización de la traducción debido a los bajos niveles de triptófano permite inhibir un mecanismo de terminación de la transcripción. Dado que la traducción solo se ralentiza cuando el triptófano es escaso, la terminación prematura de la transcripción ocurre cuando el triptófano es abundante (ver también AQUÍ).

    Además de su importancia para la elaboración de proteínas, el triptófano es un importante precursor de serotonina (neurotransmisor), melatonina (hormona), niacina (vitamina) y auxina (hormona vegetal). Las dos vías que van desde el triptófano a tres de estas moléculas se muestran en la Figura 6.149.

    Melatonina

    La melatonina es un compuesto hecho de triptófano que se encuentra en un amplio espectro de sistemas biológicos, incluyendo plantas, animales, hongos y bacterias. En los animales, actúa como una hormona para la sincronización del ritmo circadiano, señalando el inicio de la oscuridad cada día. Tiene efectos en el momento del sueño, efectos estacionales, y puede afectar la presión arterial, entre otros fenómenos fisiológicos. Puede cruzar las membranas celulares, así como la barrera hematoencefálica. La melatonina es un potente antioxidante y proporciona funciones protectoras para los ácidos nucleicos. Se utiliza a veces para ayudar en el tratamiento de los trastornos del sueño. Algunos reportes han indicado que los niños con autismo tienen vías anormales de melatonina con bajos niveles de la hormona.

    Luz azul

    La producción de melatonina se ve afectada por la luz azul y puede estar relacionada con anomalías del sueño en personas que usan monitores de computadora después del anochecer. Para protegerse contra esto, hay disponibles algunos programas de computadora que reducen la salida de luz azul de la pantalla por las noches. También están disponibles anteojos especiales que bloquean la luz azul. Aunque la melatonina está relacionada con el sueño en algunos animales (incluidos los humanos), los animales nocturnos se activan al aumentar los niveles de melatonina. Las diferentes duraciones del día/noche durante el año alteran la producción de melatonina y proporcionan señales biológicas de las estaciones. Estos son especialmente importantes en la coloración estacional y los hábitos reproductivos de algunos animales. La melatonina está presente en cerezas, plátanos, uvas, arroz, cereales, aceite de oliva, vino y cerveza.

    Serotonina

    La serotonina, o 5-hidroxitriptamina, es un neurotransmisor monoamínico derivado del triptófano. Las plaquetas sanguíneas almacenan serotonina y la liberan cuando se unen a un coágulo, provocando vasoconstricción. La serotonina juega un papel en las funciones cognitivas y mejora la memoria y el aprendizaje. Se cree ampliamente que la serotonina contribuye a los sentimientos de felicidad y bienestar. Algunos fármacos antidepresivos comunes, entre ellos Prozac, Paxil y Zoloft, actúan para modular la acción de la serotonina en las sinapsis.

    Niacina

    La niacina también se conoce como Vitamina B3 y ácido nicotínico. La niacina puede estar hecha de triptófano y las personas que tienen la incapacidad de absorber triptófano en el sistema digestivo presentan síntomas similares a la deficiencia de niacina.

    La deficiencia extrema de niacina en la dieta conduce a la enfermedad conocida como pelagra, mientras que cantidades insuficientes de niacina en la dieta se relacionan con náuseas, anemia, dolores de cabeza y cansancio. Una dieta que se compone principalmente de granos como el maíz puede llevar a la deficiencia de niacina, ya que la niacina en estas fuentes no es fácilmente biodisponible. El tratamiento del grano con álcali, como en la práctica tradicional mexicana de remojar maíz en cal, puede hacer que la niacina se absorba más fácilmente de los alimentos.

    La niacina está relacionada con la piridina y la forma amida de la misma es la nicotinamida, un componente importante de NAD+/NADH y NADP+/NADPH. Los últimos pares de moléculas son esenciales como aceptadores/portadores de electrones para la mayoría de las reacciones celulares de oxidación-reducción.

    Auxins

    Las auxinas son hormonas de crecimiento vegetal derivadas del triptófano. El más importante de ellos es el ácido indol-3-acético (Figura 6.151). Las auxinas están involucradas en casi todos los aspectos del crecimiento y desarrollo de las plantas. Activan proteínas, como las expansinas y diversas enzimas que modifican la estructura de los componentes de la pared celular, para aflojar las paredes celulares de una planta y estimular la elongación de las células. En presencia de citoquininas, las auxinas estimulan la división celular. Las auxinas también están involucradas en el mantenimiento de meristemos y en el modelado celular y la organogénesis. Las auxinas son cruciales para establecer primordios radiculares así como para el alargamiento de los pelos radiculares. Las auxinas juegan un papel importante en la organización del xilema y floema de las plantas, y desde hace tiempo se sabe que el tejido del callo vegetal se puede diferenciar en brotes o raíces, dependiendo de las concentraciones relativas de auxinas y citoquininas suministradas en el medio.

    Agrobacterium tumefaciens, una bacteria que infecta una amplia variedad de plantas, inserta su propio ADN, incluidos los genes necesarios para la síntesis de hormonas vegetales, en las células de su huésped. La subproducción de auxinas estimula el crecimiento de tumores (llamados agallas coronarias) en la planta (Figura 6.153).

    Fenilalanina

    La fenilalanina es un aminoácido esencial e hidrofóbico en humanos que es un precursor de la tirosina y dado que la tirosina es un precursor de varias catecolaminas importantes, la fenilalanina es, por lo tanto, un precursor de ellas también.

    PKU

    La fenilalanina está ligada a la enfermedad genética fenilcetonuria (PKU) que surge de una incapacidad para metabolizar el aminoácido en personas que carecen (o deficientes en) la enzima fenilalanina hidroxilasa. Si no se trata, la enfermedad puede causar daño cerebral e incluso la muerte, pero si se detecta temprano, puede manejarse fácilmente monitoreando cuidadosamente la ingesta dietética del aminoácido. Debido a esto, a los recién nacidos se les hace pruebas rutinarias para detectar PKU. La fenilalanina es un componente del edulcorante artificial conocido como aspartamo (Nutrasweet - Figura 6.154) y en consecuencia es peligrosa para las personas que padecen este trastorno.

    La biosíntesis de fenilalanina en bacterias se superpone con la síntesis de triptófano. La rama ocurre en el ácido corismico donde la enzima corismato mutasa cataliza un reordenamiento molecular para producir prefenato.

    El ataque de protones al prefenato da como resultado la pérdida de agua y dióxido de carbono para producir fenilpiruvato.

    La transaminación de fenilpiruvato produce fenilalanina.

    Alternativamente, la fenilalanina puede obtener su grupo amina en una reacción de transaminación a partir de alanina.

    La hidroxilación de fenilalanina por el aminoácido aromático hidroxilasa (fenilalanina hidroxilasa) produce tirosina.

    Tirosina

    Debido a que la tirosina está hecha de fenilalanina y esta última es un aminoácido esencial en los seres humanos, no está claro si clasificar la tirosina como esencial o no esencial. Algunos lo definen como un aminoácido condicionalmente esencial. Otros simplemente lo categorizan como no esencial.

    Como se señaló anteriormente, la tirosina puede surgir como resultado de la hidroxilación de la fenilalanina. Además, las plantas pueden sintetizar tirosina por oxidación del prefenato seguido de transaminación del 4-hidroxifenilpiruvato resultante (Figura 6.155).

    El grupo hidroxilo en la tirosina es una diana para la fosforilación por las enzimas de proteína quinasa involucradas en las vías de transducción de señales (Figura 6.156). Cuando se localizan en membranas, estas enzimas se denominan tirosina quinasas receptoras y desempeñan un papel importante en el control del comportamiento/respuesta celular.

    En el fotosistema II de los cloroplastos, la tirosina, en el corazón del sistema, actúa como donante de electrones para reducir la clorofila oxidada. El hidrógeno del grupo hidroxilo de la tirosina se pierde en el proceso, requiriendo re-reducción por cuatro núcleos de grupos de manganeso.

    La tirosina también es importante en la subunidad pequeña de ribonucleótidos reductasas de clase I donde forma un radical estable en la acción catalítica de la enzima (ver AQUÍ).

    Metabolitos de tirosina

    La tirosina es un precursor de catecolaminas, como L-dopa, dopamina, norepinefrina y epinefrina (Figura 6.157). Las hormonas tiroideas triyodotironina (T3) y tiroxina (T4) también se sintetizan a partir de tirosina. Como se muestra en la Figura 6.158, esto implica una serie de yodaciones de cadenas laterales de tirosinas de una proteína conocida como tiroglobulina. Las combinaciones de tirosinas yodadas dan lugar a tiroxina y triyodotironina. Estos se escinden posteriormente de la proteína y se liberan en el torrente sanguíneo.

    La oxidación y polimerización de tirosina está involucrada en la síntesis de la familia de pigmentos de melanina. La tirosina está involucrada en la síntesis de al menos dos tipos: eumelanina y feomelanina (Figura 6.159).

    Otra molécula derivada de la tirosina es la porción benzoquinona de la Coenzima Q (CoQ). Esta vía requiere la enzima HMG-CoA Reductasa y dado que esta enzima es inhibida por los medicamentos con estatinas reductoras del colesterol, la CoQ puede ser limitada en personas que reciben tratamiento por niveles altos de colesterol.

    Dopamina

    La dopamina juega varios papeles importantes en el cerebro y el cuerpo. Miembro de las familias de catecolaminas y fenetilamina, su nombre proviene del hecho de que es una amina elaborada al eliminar un grupo carboxilo de la L-DOPA. La dopamina se sintetiza en el cerebro y los riñones. También se elabora en plantas, aunque su función en las plantas no está clara. La conversión de dopamina a norepinefrina (Figura 6.157) requiere vitamina C.

    La dopamina es un neurotransmisor, siendo liberado por una célula nerviosa y luego viajando a través de una sinapsis para señalar una célula nerviosa adyacente. La dopamina juega un papel importante en el comportamiento mediado por la recompensa del cerebro. Las recompensas, como la comida o la interacción social, aumentan los niveles de dopamina en el cerebro, al igual que las drogas adictivas. Otras vías cerebrales de dopamina están involucradas en el control motor y en el manejo de la liberación de diversas hormonas.

    Mensajero químico

    Fuera del sistema nervioso, la dopamina es un mensajero químico local. En los vasos sanguíneos, inhibe la liberación de norepinefrina y causa vasodilatación. En los riñones, aumenta la excreción de sodio y la producción de orina. Reduce la motilidad gastrointestinal y protege la mucosa intestinal en el sistema digestivo y en el sistema inmunológico, reduce la actividad linfocitaria. El efecto que tiene la dopamina en el páncreas es reducir la producción de insulina. A excepción de los vasos sanguíneos, la dopamina se sintetiza localmente y ejerce sus efectos cerca de las células que la liberan.

    Epinefrina

    La epinefrina (también llamada adrenalina) es una catecolamina químicamente relacionada con la norepinefrina que es una hormona con aplicaciones médicas. Se utiliza para tratar anafilaxia, paro cardíaco, crup y, en algunos casos, asma, cuando otros tratamientos no están funcionando, debido a su capacidad para favorecer la broncodilatación.

    La epinefrina es el medicamento de elección para tratar la anafilaxia. El compuesto puede administrarse por inhalación, inyección intravenosa o inyección subcutánea y ejerce efectos a través de los receptores α- y β-adrenérgicos. En el cuerpo, es producido y liberado por las glándulas suprarrenales y algunas neuronas.

    Efectos

    Los efectos fisiológicos de la epinefrina pueden incluir latidos cardíacos rápidos, aumento de la presión arterial, gasto cardíaco, dilatación de la pupila, concentración de azúcar en sangre y aumento de la sudoración Otros efectos físicos pueden incluir temblores, aumento de la ansiedad y un ritmo cardíaco anormal.

    Norepinefrina

    La norepinefrina (también llamada noradrenalina) es una molécula de catecolamina que actúa como hormona y neurotransmisor. Es químicamente similar a la epinefrina, difiriendo solo en ausencia de un grupo metilo en su amina. La norepinefrina es producida y liberada por el sistema nervioso central (locus coeruleus del cerebro) y el sistema nervioso simpático. El compuesto se libera en el torrente sanguíneo desde las glándulas suprarrenales y afecta a los receptores α- y β-adrenérgicos.

    La norepinefrina se encuentra en sus niveles más bajos durante el sueño y en sus niveles más altos durante el estrés (respuesta de lucha o huida). La función principal de la norepinefrina es preparar al cuerpo para la acción. Aumenta el estado de alerta, mejora las funciones de memoria y ayuda a enfocar la atención. La norepinefrina aumenta la frecuencia cardíaca y la presión arterial, aumenta la glucosa en sangre y el flujo sanguíneo al músculo esquelético y disminuye el flujo de sangre al sistema gastrointestinal.

    Consideraciones médicas

    La norepinefrina puede inyectarse para superar la presión arterial críticamente baja y se usan medicamentos que contrarrestan sus efectos para tratar afecciones cardíacas. Los bloqueadores α-bloqueantes, por ejemplo, se usan para combatir trastornos cardiovasculares y psiquiátricos. Los β-bloqueantes contrarrestan un conjunto diferente de efectos de la norepinefrina que los bloqueadores α y son utilizado para tratar glaucoma, migrañas y otros problemas cardiovasculares.

    Familia piruvato

    La familia de aminoácidos derivados del piruvato tiene cuatro miembros, cada uno con una cadena lateral alifática simple de no más de cuatro carbonos. El más simple de estos es la alanina.

    Alanina

    La alanina es el aminoácido que se produce más fácilmente a partir del piruvato. La transaminación simple catalizada por alanina transaminasa produce alanina a partir de piruvato.

    Las vías alternativas para la síntesis de alanina incluyen el catabolismo de valina, leucina e isoleucina.

    Ciclo de glucosa-alanina

    El ciclo glucosa-alanina es un ciclo importante del nitrógeno relacionado con el ciclo de Cori que ocurre entre las células musculares e hepáticas en el cuerpo (ver AQUÍ). En ella, la descomposición de la glucosa en los músculos conduce al piruvato. Cuando los niveles de nitrógeno son altos, el piruvato se transamina a alanina, la cual se exporta a los hepatocitos.

    En las células hepáticas se produce la última transaminación del ciclo glucosa-alanina. El grupo amina de la alanina se transfiere a α-cetoglutarato para producir piruvato y glutamato. La glucosa puede entonces ser producida por gluconeogénesis a partir de piruvato. Es importante destacar que la descomposición del glutamato produce iones amonio, que puede convertirse en urea para su excreción, reduciendo así la carga corporal de aminas potencialmente tóxicas. Esta vía puede ser particularmente importante en el cerebro.

    Otra forma de eliminar el exceso de amonio de un tejido es uniéndolo al glutamato para producir glutamina. El glutamato es un neurotransmisor, por lo que es importante contar con una forma alternativa de eliminar aminas (ciclo glucosa-alanina), especialmente en el cerebro.

    Leucina

    Al igual que la valina y la isoleucina, la leucina es un aminoácido esencial en los humanos. En tejido adiposo y músculo, la leucina se utiliza en la síntesis de esteroles. Es el único aminoácido que estimula la síntesis de proteínas musculares, y como suplemento dietético en ratas envejecidas, ralentiza la degradación muscular. La leucina es un activador de mTOR, una proteína que, cuando se inhibe, ha demostrado aumentar la esperanza de vida en Saccharomyces cerevisiae, C. elegans y Drosophila melanogaster.

    El metabolismo de leucina, valina e isoleucina (también llamados Aminoácidos de Cadena Ramificada - BCAA) comienza con la descarboxilación del piruvato y la unión del fragmento de hidroxietilo de dos carbonos al pirofosfato de tiamina (Figura 6.161). El metabolismo de la isoleucina procede con la unión de la pieza hidroxilada de dos carbonos (hidroxietil-TPP) a α-cetobutirato y se cubre en la sección que describe ese aminoácido (ver AQUÍ).

    El metabolismo de valina y leucina procede con la unión de la pieza de hidroxietilo de TPP a otro piruvato para crear α-acetolactato. El reordenamiento de α-acetolactato por acetolactato mutasa produce 3-hidroxi-3-metil-2-oxobutanoato.

    La reducción con NAD (P) H por isomeroreductasa de acetohidroxi ácido produce α, β-dihidroxiisovalerato.

    La pérdida de agua, catalizada por la dihidroxiácido deshidratasa produce α-cetoisovalerato.

    Esta molécula es un punto de ramificación para la síntesis de leucina y valina. La adición de un grupo acetilo de acetil-CoA produce α-isopropilmalato (catalizado por α-isopropilmalato sintasa).

    El reordenamiento, catalizado por isopropilmalato deshidratasa, da lugar a β-isopropilmalato.

    La oxidación por isopropilmalato deshidrogenasa y NAD+, da α-cetoisocaproato.

    La transaminación de la misma (catalizada por leucina aminotransferasa y usando glutamato) da el producto final de leucina (parte superior de la siguiente columna).

    Valina

    Un aminoácido esencial en humanos, la valina se deriva en plantas a partir del piruvato y comparte parte de su vía de síntesis metabólica con leucina y una pequeña porción de ella con isoleucina. El metabolismo de los tres aminoácidos comienza con la descarboxilación del piruvato y la unión del fragmento de hidroxietilo de dos carbonos al pirofosfato de tiamina (Figura 6.161), como se señaló anteriormente.

    Como se vio anteriormente, α-cetoisovalerato es la molécula en el punto de la vía metabólica donde la síntesis de valina se ramifica a partir de la de la leucina. De hecho, el α-cetoisovalerato está a solo un paso de la valina. La transaminación de α-cetoisovalerato catalizada por valina isoleucina aminotransferasa da valina.

    Isoleucina

    La síntesis de isoeleucina (un aminoácido esencial en humanos) comienza en plantas y microorganismos con piruvato y α-cetobutirato (un subproducto del metabolismo de la treonina - treonina desaminasa - Figura 6.162).

    El metabolismo de la isoleucina procede con la unión a α-cetobutirato del hidroxietil-TPP producto de la descarboxilación de piruvato para formar α-aceto-α-hidroxibutirato. La reacción es catalizada por acetolactato sintasa. El reordenamiento y reducción por isomeroreductasa de acetohidroxiácido y NAD (P) H produce α, β-dihidroxi-β-metilvalerato. Se muestra en la página siguiente.

    La pérdida de agua (catalizada por dihidroxiácido deshidratasa) da α-ceto-β-metilvalerato.

    La ransaminación (usando glutamato y valina isoleucina transaminasa) produce isoleucina.

    Curiosamente, varias de las enzimas del metabolismo valino catalizan reacciones en la vía de la isoleucina. Aunque los sustratos son ligeramente diferentes, son suficientes como los intermedios de valina que son reconocidos como sustratos.

    La isoleucina tiene un segundo centro asimétrico dentro de ella, pero solo se encuentra biológicamente una forma isomérica de los cuatro posibles de los dos centros.

    Regulación de síntesis

    La regulación de la síntesis de los aminoácidos de cadena ramificada (BCAAs - valina, leucina e isoleucina) es compleja. La molécula clave en la regulación es el α-cetobutirato, que se sintetiza en las células como un producto de descomposición de la treonina. La enzima que cataliza su síntesis es la treonina desaminasa (Figura 6.162), la cual está regulada alostéricamente. La enzima es inhibida por su propio producto (isoleucina) y activada por la valina, un producto de una vía paralela.

    Así, cuando la concentración de valina es alta, los equilibrios se desplazan a favor de la producción de isoleucina y dado que la isoleucina compite con valina y leucina por hidroxietil-TPP, la síntesis de estos dos aminoácidos disminuye. Cuando la concentración de isoleucina aumenta, se inhibe la treonina desaminasa, desplazando el equilibrio de nuevo a la producción de valina y leucina.

    Atenuación

    Otro mecanismo de control para la regulación de la síntesis de leucina ocurre en bacterias y se conoce como atenuación. En este método, la acumulación de leucina acelera el proceso de traducción de una porción de la copia de ARNm del operón leucina (secuencias codificadoras de enzimas necesarias para producir leucina). Esto, a su vez, provoca que la transcripción de los genes del operón leucina termine prematuramente, deteniendo así la producción de las enzimas necesarias para elaborar leucina.

    Cuando los niveles de leucina bajan, la traducción se ralentiza, evitando que la transcripción termine prematuramente y permitiendo que se realicen enzimas metabólicas leucinas. Así, los niveles de leucina en la célula controlan la síntesis de enzimas necesarias para elaborarla.

    Familia de histidina

    La síntesis de histidina ocurre literalmente en una clase por sí misma: no hay otros aminoácidos en su familia de síntesis. El aminoácido se elabora en plantas (Arabidopsis, en este caso) por una vía que comienza con ribosa-5-fosfato. El camino general se muestra en los cuadros de texto verdes en las dos páginas siguientes. A continuación se muestran las abreviaturas utilizadas en los recuadros.

    Nombres de enzimas

    1 = Ribosa-fosfato difosfoquinasa
    2= ATP-fosforribosiltransferasa
    3 = fosforribosil-ATP pirofosfohidrolasa
    4 = fosforribosil-AMP ciclohidrolasa
    5 = Profar-I (N'- [(5'fosforribosil) formimino] -5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido isomerasa)
    6 = imidazol glicerol-fosfato sintasa (IGPS)
    7 = ιMidazol glicerol-fosfato deshidratasa
    8 = histidinol-fosfato aminotransferasa
    9 = histidinol-fosfato fosfatasa
    10 = histidinol deshidrogenasa

    Abreviaturas utilizadas

    1 - PRPP = Fosforribosil Pirofosfato
    2. PRATP = Fosforribosil ATP
    3. PRAMP = Fosforribosil AMP
    4. ProFAR = (N′- [(5′-fosforribosil) formimino] -5-aminoimidazol-4-carboxamida) ribonucleótido
    5. PRFAR = (N′- [(5-fosforibulosil) formimino] -5-aminoimidazol-4-carboxamida) ribonucleótido
    6. IGP = Glicerol-fosfato de imidazol
    7. AICAR = 5′-fosforribosil-4-carboximida-5-aminoimidazol
    8. IAP = acetol-fosfato de imidazol
    9. α-KG = α-cetoglutarato

    La histidina es un inhibidor de retroalimentación de la ATP-fosforribosiltransferasa y, por lo tanto, ayuda a regular su propia síntesis. La histidina es el único aminoácido que contiene un anillo imidazol. Es ionizable y tiene un pKa de aproximadamente 6. Como resultado, el grupo R de histidina puede ganar/perder un protón a valores de pH cercanos a las condiciones celulares.

    Selenocisteína

    Un análogo de cisteína comúnmente conocido como el aminoácido 21, la selenocisteína (Figura 6.163) es un aminoácido inusual que se encuentra ocasionalmente en las proteínas. Aunque es raro, la selenocisteína se ha encontrado en proteínas en bacterias, arqueas y eucariotas.

    A diferencia de aminoácidos como fosfoserina, hidroxiprolina o acetil-lisina, que surgen como resultado de modificaciones postraduccionales, la selenocisteína se construye en realidad en las cadenas peptídicas en crecimiento en los ribosomas durante el proceso de traducción.

    Ningún codón especifica selenocisteína, por lo que para incorporarla a una proteína, un ARNt que la porta debe unirse a un codón que normalmente especifica STOP (UGA). Esta lectura alternativa de la UGA depende de la formación de una estructura especial de bucle en horquilla en el ARNm que codifica las selenoproteínas.

    El selenio es bastante tóxico, por lo que las concentraciones celulares y dietéticas suelen ser extremadamente bajas. Se sabe que alrededor de 25 proteínas humanas contienen el aminoácido. Estos incluyen cinco glutatión peroxidasas y tres tiorredoxina reductasas. La yodotironina deyodinasa, una enzima clave que convierte la tiroxina en la forma activa T3, también contiene selenocisteína en su sitio activo. Todas estas proteínas contienen una sola selenocisteína.

    Una proteína eucariota conocida como selenoproteína P, que se encuentra en el plasma sanguíneo de animales, contiene diez residuos de selenocisteína y se cree que funciona como antioxidante y/o en la desintoxicación de metales pesados. Además de la selenocisteína, se conocen al menos otras dos formas biológicas de un seleno-aminoácido. Estos incluyen 1) selenometionina (Figura 6.164), un aminoácido natural en nueces de Brasil, granos de cereales, soja y legumbres de pastizales y 2) formas metiladas de selenocisteína, como SE-metilselenocisteína, se encuentran en las especies de Astragalus, Allium y Brassica.

    Codón de parada

    Los detalles del proceso de traducción se describirán en otra parte del libro, pero para obtener la selenocisteína en una proteína, el ARNt portador de selenocisteína se empareja con un codón de parada (UGA) en el ARNm en el ribosoma. Así, en lugar de detener la traducción, la selenocisteína puede incorporarse a una proteína en crecimiento y la traducción continúa en lugar de detenerse.

    Cuatro genes están involucrados en la preparación de selenocisteína para su incorporación en proteínas. Se les conoce como sel A, sel B, sel C y sel D. Sel C codifica para el ARNt especial que porta selenocisteína. El aminoácido inicialmente puesto en el ARNt de selenocisteína no es selenocisteína, sino serina. La acción de sel A y sel D son necesarias para convertir la serina en una selenocisteína.

    Un intermedio en el proceso es el selenofosfato, que es el donante de selenio. Se deriva del H2Se, la forma en que se encuentra selenio en la célula. El ARNt portador de selenocisteína tiene una estructura ligeramente diferente a otros ARNt, por lo que requiere asistencia en la traducción. El gen sel B codifica una proteína similar a EF-Tu que ayuda a incorporar la selenocisteína en la proteína durante la traducción.

    Recodificación de la UGA

    El uso de codones UGA para incorporar selenocisteína en las proteínas podría causar estragos si se hace de manera rutinaria, ya que la UGA, de hecho, casi siempre funciona como un codón de parada y solo rara vez se usa para codificar la selenocisteína. Afortunadamente, existe un mecanismo para asegurar que la lectura de un codón UGA como selenocisteína ocurre solo cuando el ARNm codifica una selenoproteína.

    Estructuras inusuales en los mRNAs

    Los ARNm para las proteínas que contienen selenocisteína forman estructuras de ARNm inusuales alrededor del codón UGA que hacen que el ribosoma lo “pierda” como codón de terminación y permiten que el ARNt con selenocisteína se incorpore en su lugar.

    Pirrolisina

    Al igual que la selenocisteína, la pirrolisina es un aminoácido raro, inusual y codificado genéticamente que se encuentra en algunas células. Las proteínas que lo contienen son enzimas involucradas en el metabolismo del metano y hasta el momento solo se han encontrado arqueos metanogénicos y una especie de bacteria. El aminoácido se encuentra en el sitio activo de las enzimas que lo contienen. A veces se le conoce como el aminoácido 22.

    La síntesis del aminoácido comienza biológicamente con dos lisinas. Uno se convierte en (3R) -3-metil-D-ornitina, que se une a la segunda lisina. Después de la eliminación de un grupo amina, ciclación y deshidratación, se produce L-pirrolisina. La pirrolisina se une a un ARNt inusual (producto del gen pylT) por acción de la aminoacil ARNt sintetasa codificada por el gen pyls. Este ARNt inusual puede emparejarse con el codón de parada UAG durante la traducción y permitir la incorporación de pirrolisina en la cadena polipeptídica en crecimiento durante la traducción de una manera similar a la incorporación de selenocisteína.

    Ciclo de urea

    El ciclo de la urea tiene la distinción de ser el primer ciclo metabólico descubierto, en 1932, cinco años antes del ciclo del ácido cítrico. Es una vía metabólica importante para equilibrar el nitrógeno en los cuerpos de los animales y tiene lugar principalmente en el hígado y el riñón.

    Los organismos, como los humanos, que excretan urea se denominan ureotélicos. Los que excretan ácido úrico (aves, por ejemplo) se llaman uricótelicos y los que excretan amoníaco (peces) son ammonotélicos. El amoníaco, por supuesto, es generado por el metabolismo de las aminas y es tóxico, por lo que el manejo de los niveles del mismo es crítico para cualquier organismo. La excreción de amoníaco por los peces es una de las razones por las que un acuario requiere periódicamente limpieza y reemplazo de agua.

    La insuficiencia hepática puede conducir a la acumulación de desechos nitrogenados y exacerba el problema. Como se muestra en la Figura 1.166, el ciclo contiene cinco reacciones, con cada giro del ciclo produciendo una molécula de urea. De las cinco reacciones, tres ocurren en el citoplasma y dos ocurren en la mitocondria. (La reacción que produce fosfato de carbamoílo, catalizada por carbamoilfosfato sintetasa no se muestra en la figura.)

    Síntesis de ornitina

    Aunque el ciclo no tiene realmente un punto de partida, un lugar común para comenzar la discusión es con la molécula de ornitina. Como se discutió en otra parte de este libro, la ornitina cruza las vías metabólicas de la arginina y la prolina.

    La ornitina se encuentra en el citoplasma y es transportada a la mitocondria por el antipuerto ornitina-citrulina de la membrana mitoconrial interna. En la matriz de la mitocondria, ocurren dos reacciones relevantes para el ciclo. El primero es la formación de fosfato de carbamoílo a partir de bicarbonato, amoníaco y ATP catalizado por carbamoilfosfato sintetasa I.

    El fosfato de carbamoilo se combina luego con ornitina en una reacción catalizada por ornitina transcarbamilasa para producir citrulina.

    La citrulina es transportada al citoplasma por el antipuerto ornitina-citrulina mencionado anteriormente. En el citoplasma, la citrulina se combina con L-aspartato utilizando energía de ATP para hacer citrulil-AMP (un intermedio) seguido de argininosuccinato. La reacción es catalizada por argininosuccinato sintasa.

    A continuación, el fumarato se divide del argininosuccinato por argininosuccinato liasa para formar arginina.

    El agua es utilizada por la arginasa para escindir la arginina en urea y ornitina, completando el ciclo.

    La urea es menos tóxica que el amoníaco y se libera en la orina. Algunos organismos producen ácido úrico por la misma razón.

    Vale la pena señalar que el ácido aspártico, el amoníaco y el bicarbonato entran al ciclo y el fumarato y la urea son producidos por él. Los puntos a tomar incluyen 1) el amoníaco se convierte en urea usando bicarbonato y la amina del aspartato; 2) el aspartato se convierte en fumarato que libera más energía que si el aspartato se convirtiera en oxaloacetato, ya que la conversión de fumarato a malato en oxaloacetato en el ciclo del ácido cítrico genera un NADH, pero la conversión directa de aspartato a oxaloacetato no; y 3) el glutamato y el aspartato actúan como lanzaderas para canalizar el amoníaco al ciclo. El glutamato, como se verá a continuación, es un carroñero de amoníaco.

    Regulación del ciclo de urea

    El ciclo de la urea se controla tanto alostéricamente como por la concentración de sustrato. El ciclo requiere N-acetilglutamato (NAG) para la activación alostérica de la carbamoilfosfato sintetasa I. La enzima que cataliza la síntesis de NAG, NAG sintetasa, es activada por arginina y glutamato. Así, un indicador de altos niveles de amina, arginina, y un importante lanzador de grupos amina, el glutamato, estimula la enzima que activa el ciclo.

    La reacción catalizada por NAG sintetasa es

    A nivel de sustrato, todas las demás enzimas del ciclo de la urea están controladas por las concentraciones de sustratos sobre los que actúan. Solo a altas concentraciones se utilizan completamente las enzimas.

    La deficiencia completa de cualquier enzima del ciclo de la urea es fatal al nacer, pero las mutaciones que resultan en una expresión reducida de las enzimas pueden tener efectos mixtos. Dado que las enzimas generalmente no son limitantes para estas reacciones, el aumento del sustrato a menudo puede superar las cantidades reducidas de enzimas hasta cierto punto simplemente activando completamente las enzimas presentes en cantidades reducidas.

    Acumulación de amoníaco

    No obstante, si las deficiencias son suficientes, el amonio puede acumularse y esto puede ser bastante problemático, sobre todo en el cerebro, donde pueden resultar deficiencias mentales o letargo. La reducción de la concentración de amonio depende de la reacción de glutamato deshidrogenasa (llamada así por la reacción inversa).

    El amoníaco adicional puede ser absorbido por el glutamato en la reacción de la glutamina sintetasa.

    El resultado de estas reacciones es que las concentraciones de α-cetoglutarato y glutamato se reducirán y la concentración de glutamina aumentará. Para el cerebro, esta es una situación de yin/yang. La eliminación del amoníaco es buena, pero la reducción de la concentración de α-cetoglutarato significa que el ciclo del ácido cítrico puede generar menos energía. Además, el glutamato es, en sí mismo, un importante neurotransmisor y precursor de otro neurotransmisor: el ácido γ-aminobutírico (GABA).

    Generación de energía

    Desde una perspectiva energética, se puede decir que el ciclo de la urea se equilibra o genera una pequeña cantidad de energía, si se incluye la energía producida en la liberación de amoníaco a partir del glutamato (un NADH). Se producen dos NADH (incluido el para convertir fumarato en oxaloacetato), que dan 4-6 ATPs, dependiendo de cuán eficiente la célula realice el transporte de electrones y la fosforilación oxidativa.

    El ciclo toma 3 ATPs y produce 2 ADP y un AMP. Dado que AMP es equivalente a 2 ATP, el ciclo utiliza 4 ATP. Así, el ciclo o bien se rompe parejo en el peor de los casos o genera 2 ATPs en el mejor de los casos.

    Catabolismo de aminoácidos

    Los aminoácidos se dividen según las vías involucradas en su degradación. Hay tres categorías generales. Los que producen intermedios en la vía de la glucólisis se denominan glucógenos y los que producen intermedios de acetil-CoA o acetoacetato se denominan cetogénicos. Aquellos que involucran a ambos se llaman glucógenos y cetogénicos. Éstas se muestran en las Figuras 6.167 y 6.168.

    Como se ve en las dos figuras, los aminoácidos producen en gran medida productos de descomposición relacionados con intermedios del ciclo del ácido cítrico o glucólisis, pero este no es el panorama completo. Algunos aminoácidos, como el triptófano, la fenilalanina y la tirosina producen hormonas o neurotransmisores en el metabolismo posterior (como se señaló anteriormente). Otros como la cisteína y la metionina deben deshacerse de su azufre y todos los aminoácidos deben deshacerse del nitrógeno, lo que puede ocurrir a través del ciclo de la urea, la transaminación, o ambos.

    Catabolismo de tirosina

    La descomposición de tirosina (Figura 6.169) es un proceso de cinco etapas que produce acetoacetato y fumarato. Las enzimas involucradas incluyen 1) tirosina transaminasa; 2) p-hidroxilfenilpiruvato dioxigenasa; 3) homogeneizar dioxigenasa; 4) maleilacetoacetato cis-trans-isomerasa; y 5) 4-fumaril-acetoacetato hidrolasa.

    La descomposición de la leucina es un proceso de múltiples etapas que finalmente produce el acetoacetato del cuerpo cetónico y acetil-CoA. Los aminoácidos de cadena ramificada (BCAAs - valina, leucina e isoleucina) se basan en la Aminotransferasa de Cadena Ramificada (BCAT) seguida de α-cetoácido deshidrogenasa de Cadena Ramificada (BCKD) para catabolismo.

    La descomposición de la isoleucina produce intermedios que son cetogénicos y glucógenos. Estos incluyen acetil-CoA y propionil-CoA.

    La descomposición de la valina es un proceso de múltiples etapas que finalmente produce propionil-CoA.


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