18.7: Polimorfismos

Un polimorfismo es una variante genética que aparece en al menos 1% de una población. (por ejemplo, los grupos sanguíneos ABO humanos, el factor Rh humano y el complejo mayor de histocompatibilidad humano). Al establecer el punto de corte en 1%, excluye las mutaciones espontáneas que puedan haber ocurrido en -y propagarse a través de los descendientes de- una sola familia.

Polimorfismos proteicos

Todos los ejemplos anteriores son de los productos proteicos de los alelos. Estos pueden ser identificados por serología -es decir, utilizando anticuerpos para detectar las diferentes versiones de la proteína. (Los anticuerpos causaron la aglomeración de los glóbulos rojos en esta prueba) y electroforesis - si los cambios de aminoácidos en la proteína alteran su carga eléctrica neta, migrará más o menos rápidamente en un campo eléctrico. Las enzimas son frecuentemente polimórficas. Una población puede contener dos o más variantes de una enzima codificada por un solo locus. Las variantes difieren ligeramente en su secuencia de aminoácidos y a menudo esto hace que migren de manera diferente bajo electroforesis. Al tratar el gel con el sustrato para la enzima, se puede visualizar su presencia.

Figura 18.7.1 Electroforesis de tejidos de niebla arbórea verde. Cortesía de Susan McAlpine. Los 4 alelos se pueden distinguir por la velocidad con la que migra su producto proteico: Rápido (F), moderadamente rápido (E), medio (M) y lento (S)

La electroforesis de extractos tisulares de 15 ranas verdes diferentes (Hyla cinerea) revela 4 versiones alélicas de la enzima aconitasa (una de las enzimas del ciclo del ácido cítrico). Los resultados:

• Ocho ranas (#2, 3, 4, 6, 7, 9, 12 y 14) fueron homocigóticas para el alelo M.
• La rana #8 fue homocigota para el alelo E.
• Tres ranas (#1, 11, 15) son heterocigóticas para los alelos M y S.
• Dos (#5, 13) fueron heterocigotos para M y E.
• La rana #10 fue heterocigota para M y F.

Las variantes electroforéticas de una enzima que se producen en una población se denominan alozimas.

Polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP)

Las proteínas son productos génicos y por lo tanto las versiones polimórficas son simplemente reflejos de diferencias alélicas en el gen; es decir, diferencias alélicas en el ADN. A menudo, estos cambios crean nuevos -o suprimen viejos- sitios para que las enzimas de restricción corten el ADN. La digestión con la enzima produce entonces fragmentos de ADN de diferente longitud. Estos pueden ser detectados por electroforesis. La mayoría* RFLP se crean por un cambio en un solo nucleótido en el gen, por lo que estos se denominan polimorfismos de un solo nucleótido (SNP).

Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP)

Los desarrollos en la secuenciación del ADN ahora facilitan la búsqueda de versiones alélicas de un gen secuenciando muestras del gen tomadas de diferentes miembros de una población (o de un individuo heterocigótico). Los alelos cuya secuencia revela solo un único nucleótido cambiado se denominan polimorfismos de un solo nucleótido o SNP. Los SNP pueden ocurrir en partes no codificantes del gen por lo que no se verían en el producto proteico. Es posible que no alteren el sitio de corte para ninguna enzima de restricción conocida, por lo que no serían vistos por el análisis RFLP. Hasta octubre de 2005, se habían identificado más de un millón de SNP en todo el genoma humano.

Polimorfismos de Número de Copia (CNPs)

El análisis genético (usando chips de ADN y FISH) ha revelado otra clase de polimorfismos humanos. Estos polimorfismos de número de copias son grandes (miles de pares de bases) duplicaciones o deleciones que se encuentran en algunas personas pero no en otras. En promedio, una persona se diferencia de otra en 11 de estas. Se han encontrado uno o más en la mayoría de los cromosomas, y la lista probablemente esté incompleta. Si bien la mayor parte de este ADN no es codificante, los genes funcionales están incrustados en algunos de ellos. Ejemplo: AMY1, el gen que codifica la amilasa salival, una enzima que digiere almidón. Los humanos varían en el número de copias de AMY1 en su genoma.

• Las poblaciones cuya dieta es rica en almidones (por ejemplo, muchos estadounidenses, japoneses) tienen un promedio de 7 copias del gen.
• Las poblaciones con dietas bajas en almidón (por ejemplo, tribus nómadas en Siberia cuya dieta está dominada por productos lácteos y pescado) promedian solo 5 ejemplares.

En el caso de AMY1, cuantas más copias estén presentes, más enzima se produce. Se desconoce cómo una persona se adapta a un cambio en el número de genes para los genes autosómicos (en contraste con la forma en que las hembras humanas ajustan la actividad de los genes en sus dos cromosomas X para que coincidan con la de los machos con su cromosoma X solitario).

¿Cómo son útiles los polimorfismos?

El análisis de polimorfismo es de uso generalizado. En la tipificación de tejidos, se utiliza para encontrar la mejor coincidencia entre el donante, por ejemplo, de un riñón, y el receptor. Se utiliza para encontrar genes de enfermedades (por ejemplo, el gen de la enfermedad de Huntington se localizó cuando se encontró que la presencia de la enfermedad estaba vinculada a un RFLP cuya ubicación en el cromosoma se conocía). En estudios poblacionales, se utiliza para evaluar el grado de diversidad genética en una población, incluyendo:

• El estudio de McAlpine, que produjo la foto de arriba, encontró que las ranas heterocigóticas fueron criadoras más exitosas que las homocigóticas.
• Una búsqueda de polimorfismos en elefantes marinos y guepardos ha revelado que tienen pocos o ninguno.
• Determinar si dos poblaciones representan especies separadas o razas de la misma especie. Esto suele ser crítico para aplicar leyes que protejan especies en peligro de extinción.

Seguimiento de patrones de migración de una especie (ej., ballenas).

¿Cómo surgen y persisten los polimorfismos?

Surgen por mutación. Pero, ¿qué los mantiene en la población? Varios factores pueden mantener el polimorfismo en una población.

• Efecto Fundador: Si una población comenzó con unos pocos individuos —uno o más de los cuales portaban un alelo en particular— ese alelo puede llegar a ser representado en muchos de los descendientes. En la década de 1680 Ariaantje y Gerrit Jansz emigraron de Holanda a Sudáfrica, uno de ellos trayendo consigo un alelo para la enfermedad metabólica leve porfiria. Hoy en día más de 30000 sudafricanos portan este alelo y, en todos los casos examinados, pueden rastrearlo hasta esta pareja, un notable ejemplo del efecto fundador.
• Deriva Genética: Un alelo puede aumentar -o disminuir- en frecuencia simplemente a través del azar. No todos los miembros de la población se convertirán en padres y no todos los grupos de padres producirán el mismo número de crías. El efecto, llamado deriva genética aleatoria, es particularmente fuerte en poblaciones pequeñas (por ejemplo, 100 parejas reproductoras o menos) y cuando el alelo es neutro; es decir, no es útil ni perjudicial

Eventualmente, toda la población puede volverse homocigótica para el alelo o -igualmente probable- el alelo puede desaparecer. Antes de que ocurra cualquiera de estos destinos, el alelo representa un polimorfismo.

Dos ejemplos de polimorfismo reducido debido a la deriva genética:

• Para 1900, la caza de la foca elefante del norte frente a la costa del Pacífico había reducido su población a solo 20 sobrevivientes. Desde que terminó la caza, la población ha repuntado de este cuello de botella poblacional a unos 100 mil animales en la actualidad. Sin embargo, estos animales son homocigotos en cada uno de los loci génicos que se han examinado.
• Los guepardos, los animales terrestres más rápidos, parecen haber pasado por un período similar de pequeño tamaño poblacional con su deriva genética acompañante. El examen de 52 loci diferentes no ha revelado polimorfismos; es decir, estos animales son homocigotos en los 52 loci. La falta de variabilidad genética es tan profunda que los guepardos aceptarán injertos de piel entre sí tal como lo hacen los gemelos idénticos (y cepas de ratones endogámicas). Queda por ver si una población con tan poca diversidad genética puede seguir adaptándose a un entorno cambiante.

Selección Natural

Polimorfismos de números de copia

El número variable de copias del gen AMY1 en diferentes poblaciones humanas parece haber surgido de la presión evolutiva de las diferencias en el contenido de almidón de su dieta.

Polimorfismo equilibrado

En regiones del mundo (por ejemplo, partes de África) donde la malaria causada por Plasmodium falciparum es común, también es común el alelo para la hemoglobina falciforme. Esto se debe a que los niños que heredan un gen para la cadena beta “normal” de la hemoglobina y un gen falciforme tienen más probabilidades de sobrevivir que cualquiera de los homocigotos. Los niños homocigotos para el alelo falciforme mueren jóvenes por enfermedad falciforme, pero los niños homocigotos para la cadena beta “normal” son más susceptibles a la enfermedad y muerte por malaria falciparum que los heterocigotos. De ahí la frecuencia relativamente alta del alelo en regiones de paludismo. Cuando la selección natural favorece a los heterocigotos sobre ambos homocigotos, el resultado es un polimorfismo equilibrado. Da cuenta de la persistencia de un alelo a pesar de que es deletéreo cuando es homocigótico.

Otro ejemplo: proteínas priones

Todas las poblaciones humanas son polimórficas para la proteína priónica PrP ^C. Está codificado por el gen de la proteína prión (PRNP). Dos de los alelos tienen diferentes codones en la posición 129, uno que codifica metionina y el otro valina. La homocigosidad para cualquiera de los alelos aumenta la susceptibilidad a enfermedades priónicas. Las personas heterocigóticas son más resistentes. Un estudio de mujeres ancianas que habían sobrevivido a la epidemia de kuru de la primera mitad del siglo XX (comer los tejidos de los fallecidos fue prohibido en 1950) mostró que 76.7% de ellas eran heterocigotos. Esta tabla compara las frecuencias genéticas en esta población así como en una población que nunca practicó fiestas mortuorias.

Cuadro 1: M es el alelo que codifica la metionina; V el alelo que codifica la valina.

	MM	MV	VV
Sobrevivientes	0.133	0.767	0.100
Sin exponer	0.221	0.514	0.264

Un cálculo rápido mostrará que el acervo genético de las mujeres expuestas se desvía ampliamente de lo que se encontraría si la población estuviera en equilibrio Hardy-Weinberg. En este caso, una fuerte selección de mortalidad es la causa. El acervo genético de la población no expuesta está cerca de encontrarse en equilibrio Hardy-Weinberg. Aquí, nuevamente, la selección natural ha favorecido a los heterocigotos sobre ambos homocigotos (y condujo a la especulación de que el canibalismo pudo haber sido común antes en la historia de la humanidad).

Selección natural vs. sexual: polimorfismo equilibrado en ovejas Soay

Hirta es una pequeña isla en el Atlántico Norte a 100 millas de la costa noroeste de Escocia. En 1932 se introdujo en la isla una pequeña (107) población de ovejas domésticas (Ovis aries) desde la vecina isla de Soay. Desde entonces se ha permitido que estas ovejas corran silvestres y, desde 1985, han sido intensamente estudiadas. Las ovejas tienen cuernos y, en los machos, éstas juegan un papel importante en la competencia por las hembras. El tamaño de los cuernos está fuertemente influenciado por un locus de un solo gen, RXFP2, con dos alelos: Ho ⁺ y Ho ^P.

• Los machos homocigotos Ho ^{+ Ho +} tienen los cuernos más grandes y siren más crías pero tienen menor supervivencia.
• Los machos homocigotos Ho ^{P Ho P} tienen cuernos más pequeños (en algún momento incluso cuernos vestigiales llamados escuras). Estos machos tienen menos éxito en el apareamiento pero han aumentado la supervivencia.
• Los machos Heterocigotos Ho ⁺ Ho ^P tienen casi tanto éxito en el apareamiento como los machos Ho ^{+ Ho +} y sobreviven casi tan bien como Ho ^P Ho P machos. En balance, entonces, los heterocigotos tienen mayor aptitud general que cualquiera de los homocigotos, otro ejemplo de polimorfismo equilibrado. Surge como una compensación entre los efectos opuestos de la selección natural (supervivencia) y la selección sexual (éxito reproductivo) en un solo locus génico.

Puedes leer sobre estos hallazgos en Johnston, Susan. E., et al. , Nature 502, 93—95, 3 de octubre de 2013.