15.1: Inmunodeficiencia Primaria

Objetivos de aprendizaje

1. Definir inmunodeficiencia primaria.
2. Comparar y contrastar inmunodeficiencias primarias convencionales y novedosas.
3. Nombrar cuatro categorías de inmunodeficiencias convencionales y dar un ejemplo de cada una.

Una inmunodeficiencia primaria suele ser una inmunodeficiencia con la que uno nace. Hasta hace poco, las inmunodeficiencias primarias se definían como un defecto genético recesivo poco frecuente en las respuestas inmunitarias que implicaba el desarrollo de linfocitos B, linfocitos T, o ambos y daba como resultado múltiples infecciones recurrentes durante la infancia. Dependiendo del trastorno, los linfocitos en cuestión estaban completamente ausentes, presentes en niveles muy bajos, o presentes pero no funcionaban normalmente. Estos trastornos representan las inmunodeficiencias convencionales.

Sin embargo, con base en nuestra mayor comprensión del genoma humano y las respuestas inmunitarias, ahora parece que hay una multitud de inmunodeficiencias primarias comunes y menos graves que involucran solo uno o más de la gran cantidad de genes involucrados en las respuestas inmunes. Estas llamadas inmunodeficiencias primarias novedosas implican la disminución de la capacidad para combatir un solo tipo de infección o una estrecha gama de infecciones. Las inmunodeficiencias primarias convencionales se agruparon de la siguiente manera:

Convencional: Trastornos de los linfocitos B

En el caso de los trastornos de los linfocitos B, puede haber una inmunidad humoral muy disminuida pero la inmunidad mediada por células, mediada por linfocitos T, permanece normal.

1. Agammaglobulinemias: Se producen pocos o ninguno de los anticuerpos y hay un número reducido de linfocitos B. La persona es muy susceptible a infecciones recurrentes por bacterias piógenas comunes como Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Hemophilus influenzae. Estas bacterias tienen cápsulas antifagocíticas que normalmente son eliminadas por los anticuerpos a través de la opsonización. Los ejemplos incluyen la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y la agammaglobulinemia autosómica recesiva.

2. Hipogammaglobulinemias /Defectos de isotipo: Disminución de la producción general de anticuerpos o disminución de la producción de un solo isotipo de anticuerpo. Los ejemplos incluyen:

• Deficiencia de subclase IgG2: Una persona es incapaz de producir la subclase de IgG llamada IgG2 pero puede producir otras clases de anticuerpos. Existe una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas.
• Deficiencia selectiva de IgA: Una persona es incapaz de producir IgA pero puede producir otras clases de anticuerpos. Existe una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas y ciertas infecciones protozoarias.
• Inmunodeficiencia Variable Combinada (CVID): Hipogammaglobulinemia con números normales o disminuidos de linfocitos B.

Las formas más graves como la agammaglobulinemia se tratan con inmunización pasiva adquirida artificialmente, inyecciones periódicas de grandes cantidades de inmunoglobulina (IG o IGIV).

Convencional: Trastornos de los linfocitos T

En el caso de los trastornos de los linfocitos T, hay poca o ninguna inmunidad mediada por células si el trastorno involucra linfocitos T8 y/o linfocitos T4. También puede haber disminución de la inmunidad humoral si existe un trastorno que involucra linfocitos T4.

1. Defectos de expresión del MHC

• Deficiencia de MHC-I. Disminución de los niveles de producción de MHC-I y disminución del número de linfocitos T8.
• Síndrome de linfocitos desnudos. Disminución de los niveles de MHC-II, disminución del número de linfocitos T4 y disminución de la producción de anticuerpos dependientes de T4 por linfocitos B.

2. Defectos de señalización de linfocitos T

• Síndrome de Wiskott-Aldrich. Activación defectuosa de linfocitos T y movilidad leucocitaria defectuosa.
• Defectos de señalización de TCR proximal. Inmunidad mediada por células defectuosas y producción defectuosa de anticuerpos dependientes de T4 por linfocitos B.

3. Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar

• Deficiencias de perforina. Función defectuosa de células CTL y NK; activación incontrolada de macrófagos y CTL.
• Defectos de fusión de gránulos. Función defectuosa de células CTL y NK; activación incontrolada de macrófagos y CTL.
• Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Función defectuosa de células CTL y NK; activación incontrolada de macrófagos y CTL. Proliferación incontrolada de linfocitos B inducida por el virus de Epstein-Barr.

Convencional: Trastornos combinados de linfocitos B y T (enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave o IDCS)

La inmunodeficiencia combinada grave o IDCG afecta tanto a la inmunidad humoral como a la inmunidad mediada por células. Existe un defecto tanto en los linfocitos B como en los linfocitos T, o solo en los linfocitos T, en cuyo caso la deficiencia humoral se debe a la falta de linfocitos T4-colaboradores.

1. Defectos de señalización de citocinas

• SCID autosómica recesiva. Muestra una marcada disminución de linfocitos T pero normal a aumento de los niveles de linfocitos B. Hay niveles reducidos de anticuerpos debido a la falta de linfocitos T4-helper.
• SCID recesiva ligada al X. Muestra una marcada disminución de linfocitos T pero normal a aumento de los niveles de linfocitos B. Hay niveles reducidos de anticuerpos debido a la falta de linfocitos T4-helper.

2. Defectos en vías de rescate de nucleótidos

• Deficiencia de PNP. Muestra una disminución progresiva en linfocitos T, linfocitos B y linfocitos NK, así como niveles reducidos de anticuerpos.
• Deficiencia de ADA. Muestra una disminución progresiva en linfocitos T, linfocitos B y linfocitos NK, así como niveles reducidos de anticuerpos.

3. Defectos en la Recombinación V (D) J (Diversidad Combinatoria)

• Deficiencia de RAG1 o RAG2. Muestra ausencia o deficiencia tanto de linfocitos T como de linfocitos B, así como niveles reducidos de anticuerpos.
• Defectos de ARTEMIS. Muestra ausencia o deficiencia tanto de linfocitos T como de linfocitos B, así como niveles reducidos de anticuerpos.

4. Desarrollo defectuoso del timo

El timo es necesario para el desarrollo de linfocitos T a partir de células madre.

• Síndrome de DiGeorge. Muestra disminución de los niveles de linfocitos T, niveles normales de linfocitos B y niveles reducidos de anticuerpos.
• Punto de control pre-TCR defectuoso. Muestra disminución de los niveles de linfocitos T, niveles normales o reducidos de linfocitos B y niveles reducidos de anticuerpos.

Convencional: Trastornos de Inmunidad Innata

• Enfermedad granulomatosa crónica. No hay vía de muerte dependiente del oxígeno en los fagocitos. Infecciones bacterianas y fúngicas intracelulares recurrentes.
• Deficiencias de adhesión leucocitaria. Adhesión leucocitaria defectuosa, diapedesis y migración. Infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes.
• Síndrome de Chediak-Higashi. Fusión vesicular defectuosa y función lisosómica en neutrófilos, células dendríticas, macrófagos y otras células. Infecciones recurrentes por bacterias piógenas.

Inmunodeficiencias novedosas

Si bien las raras inmunodeficiencias primarias convencionales mencionadas anteriormente siguen siendo muy importantes, con base en nuestra mayor comprensión del genoma humano y las respuestas inmunitarias, ahora parece que hay una multitud de inmunodeficiencias primarias comunes y menos graves. Estas llamadas inmunodeficiencias primarias novedosas se relacionan con la genética única de un individuo y pueden involucrar uno o más de muchos genes de inmunidad, que van desde cualquiera de la gran cantidad de genes que confieren inmunidad protectora en general, hasta genes individuales que confieren inmunidad específica a un solo patógeno.

Ahora se piensa que casi todas las personas sufren de una forma de inmunodeficiencia primaria u otra. A diferencia de las inmunodeficiencias primarias clásicas, sin embargo, estos ejemplos primarios incluyen:

• Los trastornos de la vía interleucina-12/interferón-gamma parecen hacer que los individuos sean más susceptibles a las infecciones por Mycobacterium y Salmonella.
• Los trastornos de la vía TLR-3 hacen que los individuos sean más susceptibles a la encefalitis por el virus del herpes simple.
• Los trastornos de la vía del receptor toll-interleucina 1/factor nuclear kappa B hacen que los individuos sean más susceptibles a infecciones estafilocócicas y neumocócicas.
• Los trastornos de la properdina y los componentes terminales de las vías del complemento hacen que los individuos sean más susceptibles a las infecciones por Neisseria.
• Las personas con sinusitis crónica que no responde bien al tratamiento tienen disminución de la actividad de TLR-9 y producen niveles reducidos de beta-defensina 2 humana, así como lectina de unión a manano necesaria para iniciar la vía del complemento de lectina.

Resumen

1. La inmunodeficiencia resulta en una incapacidad para combatir ciertas enfermedades.
2. Una inmunodeficiencia primaria suele ser una inmunodeficiencia con la que uno nace.
3. Las inmunodeficiencias primarias convencionales son defectos genéticos recesivos raros en las respuestas inmunes que involucraron el desarrollo de linfocitos B, linfocitos T o ambos y resultaron en múltiples infecciones recurrentes durante la infancia. Dependiendo del trastorno, los linfocitos en cuestión estaban completamente ausentes, presentes en niveles muy bajos, o presentes pero no funcionaban normalmente.
4. Las inmunodeficiencias primarias convencionales incluyen trastornos de linfocitos B, trastornos de linfocitos T, enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave o IDCG y trastornos de inmunidad innata.
5. Los trastornos de los linfocitos B pueden resultar en una inmunidad humoral muy disminuida, pero la inmunidad mediada por células, mediada por linfocitos T, permanece normal.
6. Los trastornos de los linfocitos T pueden resultar en poca o ninguna inmunidad mediada por células si el trastorno involucra linfocitos T8 y/o linfocitos cooperadores T4. También puede haber disminución de la inmunidad humoral si existe un trastorno que involucra linfocitos T4-helper.
7. Las deficiencias graves de la enfermedad de inmunodeficiencia combinada afectan tanto a la inmunidad humoral como a la inmunidad mediada por células, puede resultar en un defecto tanto en los linfocitos B como en los linfocitos T, o solo en los linfocitos T, en cuyo caso la deficiencia humoral se debe a la falta de linfocitos T4-colaboradores.
8. Los trastornos de inmunidad innata se deben a defectos en los genes que juegan un papel en las respuestas inmunitarias innatas.
9. Las nuevas inmunodeficiencias primarias incluyen una multitud de inmunodeficiencias primarias comunes y menos graves que involucran solo uno o más de la gran cantidad de genes involucrados en las respuestas inmunitarias, lo que resulta en la disminución de la capacidad para combatir solo un solo tipo de infección o un rango estrecho de infecciones.