11.4B: Interferones

Objetivos de aprendizaje

• Identificar los interferones y sus efectos

Los interferones (IFN) son proteínas producidas y liberadas por las células hospedadoras en respuesta a la presencia de patógenos como virus, bacterias, parásitos o células tumorales. Los IFN pertenecen a la gran clase de glicoproteínas conocidas como citocinas. Los interferones reciben el nombre de su capacidad para “interferir” con la replicación viral dentro de las células hospedadoras. Los IFN tienen otras funciones: activan las células inmunitarias, como las células asesinas naturales y los macrófagos, aumentan el reconocimiento de la infección o las células tumorales mediante la regulación positiva de la presentación de antígenos a los linfocitos T, y aumentan la capacidad de las células hospedadoras no infectadas para resistir nuevas infecciones por virus. Ciertos síntomas, como dolor muscular y fiebre, están relacionados con la producción de IFN durante la infección.

Figura: Interferón: La estructura molecular del interferón alfa humano.

Se han identificado alrededor de diez IFN distintos en mamíferos; siete de ellos han sido descritos para humanos. Se dividen típicamente entre tres clases de IFN: IFN tipo I, IFN tipo II e IFN tipo III. Los IFN pertenecientes a todas las clases de IFN son muy importantes para combatir las infecciones virales.

Con base en el tipo de receptor a través del cual señalizan, los interferones humanos se han clasificado en tres tipos principales:

• Interferón tipo I: Todos los IFN tipo I se unen a un complejo receptor específico de la superficie celular, conocido como el receptor IFN-α (IFNAR) que consiste en las cadenas IFNAR1 e IFNAR2. Los interferones tipo I presentes en humanos son IFN-α, IFN-β e IFN-ω.
• Interferón tipo II: Estos se unen a IFNGR que consisten en cadenas IFNGR1 e IFNGR2. En los humanos esto es IFN-γ.
• Interferón tipo III: Estos señalan a través de un complejo receptor que consiste en IL10R2 (también llamado CRF2-4) e IFNLR1 (también llamado CRF2-12). La aceptación de esta clasificación es menos universal que la de tipo I y tipo II, y a diferencia de las otras dos, actualmente no está incluida en los Encabezados de Materias Médicas.

Efectos de los Interferones

Todos los interferones comparten varios efectos comunes; son agentes antivirales y pueden combatir tumores. A medida que una célula infectada muere a causa de un virus citolítico, se liberan partículas virales que pueden infectar a las células cercanas. Además, los interferones inducen la producción de cientos de otras proteínas, conocidas colectivamente como genes estimulados por interferón (ISG), que tienen un papel en la lucha contra los virus. También limitan la propagación viral al aumentar la actividad de p53, que mata las células infectadas por virus al promover la apoptosis. El efecto del IFN sobre p53 también está vinculado a su papel protector contra ciertos cánceres. Otra función de los interferones es regular al alza las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, MHC I y MHC II, y aumentar la actividad del inmunoproteasoma. Los interferones, como el interferón gamma, activan directamente otras células inmunitarias, como los macrófagos y las células asesinas naturales. Los interferones pueden inflamar la lengua y causar disfunción en las células gustativas, reestructurando o matando las papilas gustativas por completo.

Al interactuar con sus receptores específicos, los IFN activan los complejos de transductor de señal y activador de transcripción (STAT). Las STAT son una familia de factores de transcripción que regulan la expresión de ciertos genes del sistema inmune. Algunas STAT son activadas tanto por IFN de tipo I como de tipo II. Sin embargo, cada tipo de IFN también puede activar STAT únicas.

La activación de STAT inicia la vía de señalización celular más bien definida para todos los IFN, la ruta de señalización clásica Janus Kinasa-STAT (JAK-STAT). En esta vía, las JAK se asocian con los receptores de IFN y, después del acoplamiento del receptor con IFN, fosforilan tanto STAT1 como STAT2. Como resultado, se forma un complejo de factor 3 génico estimulado por IFN (ISGF3), que contiene STAT1, STAT2 y un tercer factor de transcripción llamado IRF9, y se mueve hacia el núcleo celular. Dentro del núcleo, el complejo ISGF3 se une a secuencias de nucleótidos específicas llamadas elementos de respuesta estimulados por IFN (ISRes) en los promotores de ciertos genes, conocidos como genes estimulados por IFN ISG. La unión de ISGF3 y otros complejos transcripcionales activados por la señalización de IFN a estos elementos reguladores específicos induce la transcripción de esos genes. Interferome es una base de datos en línea curada de ISG (www.interferome.org). Adicionalmente, los homodímeros o heterodímeros de STAT se forman a partir de diferentes combinaciones de STAT-1, -3, -4, -5 o -6 durante la señalización de IFN; estos dímeros inician la transcripción génica al unirse a elementos de sitio activado por IFN (GAS) en promotores génicos. Los IFN tipo I pueden inducir la expresión de genes con elementos ISRE o GAS, pero la inducción génica por IFN tipo II solo puede ocurrir en presencia de un elemento GAS.

Además de la vía JAK-STAT, los IFN pueden activar varias otras cascadas de señalización. Tanto los IFN de tipo I como de tipo II activan a un miembro de la familia CRK de proteínas adaptadoras llamadas CRKL, un adaptador nuclear para STAT5 que también regula la señalización a través de la vía C3G/Rap1. Los IFN de tipo I activan además la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAP quinasa) para inducir la transcripción génica. Los efectos antivirales y antiproliferativos específicos de IFN tipo I son el resultado de la señalización de p38 MAP quinasa. La vía de señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) también está regulada por IFN de tipo I y tipo II. PI3K activa la quinasa P70-S6 1, una enzima que aumenta la síntesis de proteínas y la proliferación celular; fosforila la proteína ribosómica s6, que participa en la síntesis de proteínas; y fosforila una proteína represora traduccional llamada proteína eucariota de unión al factor 4E de iniciación de la traducción (EIF4EBP1) en para desactivarlo.

Puntos Clave

• Los interferones reciben el nombre de su capacidad para “interferir” con la replicación viral dentro de las células hospedadoras.
• Los IFN se dividen en tres clases: IFN de tipo I, IFN de tipo II e IFN de tipo III.
• Los IFN activan las células inmunes (células asesinas naturales y macrófagos), aumentan el reconocimiento de la infección y las células tumorales mediante la regulación positiva de la presentación de antígenos a los linfocitos T y aumentan la capacidad de las células hospedadoras no infectadas para resistir nuevas infecciones por virus.

Términos Clave

• Interferones: Los interferones (IFN) son proteínas elaboradas y liberadas por las células hospedadoras en respuesta a la presencia de patógenos como virus, bacterias, parásitos o células tumorales. Permiten la comunicación entre células para desencadenar las defensas protectoras del sistema inmune que erradican patógenos o tumores.
• patógenos: Un patógeno o agente infeccioso (coloquialmente conocido como germen) es un microorganismo (en el sentido más amplio, como un virus, bacteria, prión u hongo) que causa enfermedad en su huésped. El huésped puede ser un animal (incluyendo humanos), una planta o incluso otro microorganismo.
• células inmunitarias: Los glóbulos blancos, o leucocitos, son células del sistema inmune involucradas en la defensa del cuerpo tanto contra enfermedades infecciosas como contra materiales extraños.