6.1: Virus

Objetivos de aprendizaje

• Describir las características generales de los virus como patógenos
• Describir genomas virales
• Describir las características generales de los ciclos de vida virales
• Diferenciar entre bacteriófagos, virus vegetales y virus animales
• Describir las características utilizadas para identificar virus como parásitos intracelulares obligados

Enfoque Clínico: Parte 1

David, un periodista de 45 años, acaba de regresar a Estados Unidos de viajar a Rusia, China y África. No se siente bien, por lo que acude a su médico general quejándose de debilidad en brazos y piernas, fiebre, dolor de cabeza, agitación notable y molestias menores. Cree que puede estar relacionado con una mordedura de perro que sufrió mientras entrevistaba a un granjero chino. Está experimentando algunas sensaciones de picor y picor en el sitio de la herida por mordedura, pero le dice al médico que el perro parecía sano y que hasta ahora no se había preocupado. El médico ordenó una prueba de cultivo y sensibilidad para descartar la infección bacteriana de la herida, y los resultados volvieron negativos para cualquier posible bacteria patógena.

Ejercicio\(\PageIndex{1}\)

1. Con base en esta información, ¿qué pruebas adicionales se deben realizar al paciente?
2. ¿Qué tipo de tratamiento debe recomendar el médico?

A pesar de su pequeño tamaño, lo que les impidió ser vistos con microscopios de luz, el descubrimiento de un componente filtrable más pequeño que una bacteria que causa la enfermedad del mosaico del tabaco (TMD) se remonta a 1892. ¹ En ese momento, Dmitri Ivanovski, un botánico ruso, descubrió la fuente de TMD utilizando un dispositivo de filtrado de porcelana inventado por primera vez por Charles Chamberland y Louis Pasteur en París en 1884. Los filtros Chamberland de porcelana tienen un tamaño de poro de 0.1 µm, que es lo suficientemente pequeño como para eliminar todas las bacterias ≥0.2 µm de cualquier líquido que pase a través del dispositivo. Se realizó un extracto obtenido de plantas de tabaco infectadas con TMD para determinar la causa de la enfermedad. Inicialmente, se pensó que la fuente de la enfermedad era bacteriana. Fue sorprendente para todos cuando Ivanovski, usando un filtro Chamberland, encontró que la causa del TMD no se eliminó después de pasar el extracto por el filtro de porcelana. Entonces, si una bacteria no fue la causa de la TMD, ¿qué podría estar causando la enfermedad? Ivanovski concluyó que la causa de TMD debe ser una bacteria extremadamente pequeña o espora bacteriana. Otros científicos, entre ellos Martinus Beijerinck, continuaron investigando la causa del TMD. Fue Beijerinck, en 1899, quien finalmente concluyó que el agente causal no era una bacteria sino, en cambio, posiblemente un químico, como un veneno biológico que describiríamos hoy como una toxina. Como resultado, la palabra virus, latín para veneno, se utilizó para describir la causa de la TMD pocos años después del descubrimiento inicial de Ivanovski. A pesar de que no pudo ver el virus que causó TMD, y no se dio cuenta de que la causa no era una bacteria, a Ivanovski se le atribuye como el descubridor original de virus y fundador del campo de la virología.

Hoy en día, podemos ver virus usando microscopios electrónicos (Figura\(\PageIndex{1}\)) y sabemos mucho más sobre ellos. Los virus son entidades biológicas distintas; sin embargo, su origen evolutivo sigue siendo una cuestión de especulación. En términos de taxonomía, no se incluyen en el árbol de la vida porque son acelulares (no consisten en células). Para sobrevivir y reproducirse, los virus deben infectar a un huésped celular, haciéndolos obligados a los parásitos intracelulares. El genoma de un virus ingresa a una célula huésped y dirige la producción de los componentes virales, proteínas y ácidos nucleicos, necesarios para formar nuevas partículas virales llamadas viriones. Se elaboran nuevos viriones en la célula hospedadora mediante el ensamblaje de componentes virales. Los nuevos viriones transportan el genoma viral a otra célula hospedadora para llevar a cabo otra ronda de infección. La tabla\(\PageIndex{1}\) resume las propiedades de los virus.

Tabla\(\PageIndex{1}\): Propiedades de los virus.

Características de los virus
Patógenos infecciosos acelulares
Parásitos intracelulares obligados con especificidad de hospedador y tipo celular
Genoma de ADN o ARN (nunca ambos)
El genoma está rodeado por una cápside proteica y, en algunos casos, una membrana fosfolipídica tachonada de glicoproteínas virales
Carecen de genes para muchos productos necesarios para una reproducción exitosa, lo que requiere la explotación de genomas de células hospedadoras para reproducirse

Figura\(\PageIndex{1}\): (a) Virus del mosaico del tabaco (TMV) visto con microscopio electrónico de transmisión. b) Plantas infectadas con la enfermedad del mosaico del tabaco (TMD), causada por TMV. (crédito a: modificación de trabajo por parte del Servicio de Investigación Agrícola del USDA — Datos de barra de escala de Matt Russell; crédito b: modificación de obra por el Servicio Forestal del USDA, Departamento de Patología Vegetal Archivo Universidad Estatal de Carolina del Norte)

Ejercicio\(\PageIndex{2}\)

¿Por qué se confundió el primer virus investigado con una toxina?

Hospedadores y Transmisión Viral

Los virus pueden infectar todo tipo de célula hospedadora, incluidas las de plantas, animales, hongos, protistas, bacterias y arqueas. La mayoría de los virus sólo podrán infectar las células de una o unas pocas especies de organismo. Esto se llama el rango de host. Sin embargo, no es común tener una amplia gama de hospedadores y los virus normalmente solo infectarán hospedadores específicos y solo tipos de células específicos dentro de esos hospedadores. Los virus que infectan a las bacterias se llaman bacteriófagos, o simplemente fagos. La palabra fago proviene de la palabra griega para devorar. Otros virus son simplemente identificados por su grupo hospedador, como los virus animales o vegetales. Una vez que una célula está infectada, los efectos del virus pueden variar dependiendo del tipo de virus. Los virus pueden causar un crecimiento anormal de la célula o la muerte celular, alterar el genoma de la célula o causar poco efecto notable en la célula.

Los virus pueden transmitirse por contacto directo, contacto indirecto con fomites, o a través de un vector: un animal que transmite un patógeno de un huésped a otro. Los artrópodos como mosquitos, garrapatas y moscas, son vectores típicos de enfermedades virales, y pueden actuar como vectores mecánicos o vectores biológicos. La transmisión mecánica ocurre cuando el artrópodo porta un patógeno viral en el exterior de su cuerpo y lo transmite a un nuevo huésped por contacto físico. La transmisión biológica ocurre cuando el artrópodo transporta el patógeno viral dentro de su cuerpo y lo transmite al nuevo huésped a través de la mordedura.

En los seres humanos, una amplia variedad de virus son capaces de causar diversas infecciones y enfermedades. Algunos de los patógenos emergentes más mortíferos en humanos son los virus, sin embargo, tenemos pocos tratamientos o medicamentos para hacer frente a las infecciones virales, lo que dificulta su erradicación.

Los virus que pueden transmitirse de un hospedador animal a un hospedador humano pueden causar zoonosis. Por ejemplo, el virus de la influenza aviar se origina en las aves, pero puede causar enfermedades en humanos. Las zoonosis inversas son causadas por la infección de un animal por un virus que se originó en un ser humano.

Combatir las bacterias con virus

La aparición de superbacterias, o bacterias multirresistentes, se ha convertido en un gran desafío para las compañías farmacéuticas y en un grave problema de salud. Según un informe de 2013 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos, más de 2 millones de personas se infectan con bacterias resistentes a los medicamentos en Estados Unidos anualmente, lo que resulta en al menos 23 mil muertes. ² El uso continuado y el uso excesivo de antibióticos probablemente conducirán a la evolución de cepas aún más resistentes a los medicamentos.

Una solución potencial es el uso de la terapia con fagos, un procedimiento que utiliza virus destructores de bacterias (bacteriófagos) para tratar infecciones bacterianas. La terapia con fagos no es una idea nueva. El descubrimiento de bacteriófagos se remonta a principios del siglo XX, y la terapia de fagos fue utilizada por primera vez en Europa en 1915 por el bacteriólogo inglés Frederick Twort. ³ Sin embargo, el posterior descubrimiento de penicilina y otros antibióticos llevó al casi abandono de esta forma de terapia, excepto en la ex Unión Soviética y algunos países de Europa del Este. El interés por la terapia con fagos fuera de los países de la ex Unión Soviética está resurgiendo recientemente debido al aumento de bacterias resistentes a los antibióticos. ⁴

La terapia con fagos tiene algunas ventajas sobre los antibióticos, ya que los fagos matan solo a una bacteria específica, mientras que los antibióticos matan no solo al patógeno sino también a las bacterias beneficiosas de la microbiota normal. El desarrollo de nuevos antibióticos también es costoso para las compañías farmacéuticas y para los pacientes, especialmente para quienes viven en países con altos índices de pobreza.

También se han utilizado fagos para prevenir el deterioro de los alimentos. En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobó el uso de una solución que contiene seis bacteriófagos que se pueden rociar sobre carnes de almuerzo como bolonia, jamón y pavo para matar a Listeria monocytogenes, una bacteria responsable de la listeriosis, una forma de intoxicación alimentaria. Algunos consumidores tienen preocupaciones sobre el uso de fagos en los alimentos, sin embargo, especialmente dada la creciente popularidad de los productos orgánicos. Los alimentos que hayan sido tratados con fagos deben declarar “preparación de bacteriófagos” en la lista de ingredientes o incluir una etiqueta que declare que la carne ha sido “tratada con solución antimicrobiana para reducir microorganismos”. ⁵

Ejercicio\(\PageIndex{3}\)

1. ¿Por qué los humanos no tienen que preocuparse por la presencia de bacteriófagos en sus alimentos?
2. ¿Cuáles son las tres formas en que los virus pueden transmitirse entre hosts?

Estructuras Virales

En general, los viriones (partículas virales) son pequeños y no se pueden observar con un microscopio óptico regular. Son mucho más pequeñas que las células procariotas y eucariotas; esta es una adaptación que permite que los virus infecten a estas células más grandes (ver Figura\(\PageIndex{2}\)). El tamaño de un virión puede variar desde 20 nm para virus pequeños hasta 900 nm para virus típicos de gran tamaño (ver Figura\(\PageIndex{3}\)). Descubrimientos recientes, sin embargo, han identificado nuevas especies virales gigantes, como Pandoravirus salinus y Pithovirus sibericum, con tamaños cercanos al de una célula bacteriana. ⁶

Figura\(\PageIndex{2}\): (a) En esta micrografía electrónica de transmisión, un bacteriófago (un virus que infecta bacterias) es empequeñecido por la célula bacteriana que infecta. b) Una ilustración del bacteriófago en la micrografía. (crédito a: modificación del trabajo por parte del Departamento de Energía de Estados Unidos, Oficina de Ciencias, LBL, PBD)

En 1935, tras el desarrollo del microscopio electrónico, Wendell Stanley fue el primer científico en cristalizar la estructura del virus del mosaico del tabaco y descubrió que está compuesto por ARN y proteína. En 1943, aisló el virus Influenza B, que contribuyó al desarrollo de una vacuna contra la influenza (influenza). Los descubrimientos de Stanley desbloquearon el misterio de la naturaleza de los virus que habían estado desconcertando a los científicos durante más de 40 años y sus contribuciones al campo de la virología lo llevaron a ser galardonado con el Premio Nobel en 1946.

Figura:El\(\PageIndex{3}\) tamaño de un virus es pequeño en relación con el tamaño de la mayoría de las células bacterianas y eucariotas y sus orgánulos.

Como resultado de la continua investigación sobre la naturaleza de los virus, ahora sabemos que consisten en un ácido nucleico (ya sea ARN o ADN, pero nunca ambos) rodeado por una cubierta proteica llamada cápside (ver Figura\(\PageIndex{4}\)). El interior de la cápside no está lleno de citosol, como en una célula, sino que contiene las necesidades básicas en términos de genoma y enzimas necesarias para dirigir la síntesis de nuevos viriones. Cada cápside está compuesta por subunidades proteicas llamadas capsómeros hechas de uno o más tipos diferentes de proteínas capsómeras que se entrelazan para formar la cápside estrechamente empaquetada.

Existen dos categorías de virus basadas en la composición general. Los virus formados solo a partir de un ácido nucleico y la cápside se denominan virus desnudos o virus sin envoltura. Los virus formados con una cápside empaquetada de ácido nucleico rodeada por una capa lipídica se denominan virus envueltos (ver Figura\(\PageIndex{4}\)). La envoltura viral es una pequeña porción de membrana fosfolipídica obtenida como yemas de virión de una célula hospedadora. La envoltura viral puede ser de origen intracelular o citoplásmico.

Extendiéndose hacia afuera y lejos de la cápside en algunos virus desnudos y virus envueltos se encuentran estructuras proteicas llamadas espigas. En las puntas de estos picos se encuentran estructuras que permiten que el virus se adhiera y entre en una célula, como los picos de hemaglutinina del virus influenza (H) o enzimas como los picos del virus de la influenza neuraminidasa (N) que permiten que el virus se desprenda de la superficie celular durante la liberación de nuevos viriones. Los virus de la influenza a menudo se identifican por sus picos H y N. Por ejemplo, los virus de influenza H1N1 fueron los responsables de las pandemias en 1918 y 2009, ⁷ H2N2 por la pandemia en 1957 y H3N2 por la pandemia en 1968.

Figura\(\PageIndex{4}\): (a) El atadenovirus desnudo utiliza espigas hechas de glicoproteínas de su cápside para unirse a las células hospedadoras. b) El virus de la inmunodeficiencia humana envuelto utiliza picos hechos de glicoproteínas incrustadas en su envoltura para unirse a las células hospedadoras (crédito a “micrografía”: modificación del trabajo por parte del NIAID; crédito b “micrografía”: modificación del trabajo de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades)

Los virus varían en la forma de sus cápsidas, que pueden ser helicoidales, poliédricas o complejas. Una cápside helicoidal forma el virus del mosaico del tabaco (TMV), un virus helicoidal desnudo y el virus del Ébola, un virus helicoidal envuelto. La cápside es cilíndrica o en forma de varilla, con el genoma encajando justo dentro de la longitud de la cápsida. Las cápsidas poliédricas forman las formas de poliovirus y rinovirus, y consisten en un ácido nucleico rodeado por una cápside poliédrica (de muchos lados) en forma de icosaedro. Una cápside icosaédrica es una estructura tridimensional de 20 lados con 12 vértices. Estas cápside se asemejan un poco a una pelota de fútbol. Tanto los virus helicoidales como los poliédricos pueden tener envolturas. Las formas virales observadas en ciertos tipos de bacteriófagos, como el fago T4, y los poxvirus, como el virus vacciniano, pueden tener características tanto de virus poliédricos como helicoidales por lo que se describen como una forma viral compleja (ver Figura\(\PageIndex{5}\)). En la forma del complejo bacteriófago, el genoma se localiza dentro de la cabeza poliédrica y la vaina conecta la cabeza con las fibras de la cola y las clavijas de la cola que ayudan al virus a unirse a los receptores en la superficie de la célula huésped. Los poxvirus que tienen formas complejas suelen tener forma de ladrillo, con características de superficie intrincadas que no se ven en las otras categorías de cápsida.

Figura\(\PageIndex{5}\): Las cápsidas virales pueden ser (a) helicoidales, (b) poliédricas o (c) tener una forma compleja. (crédito a “micrografía”: modificación de obra por USDA ARS; crédito b “micrografía”: modificación de obra por el Departamento de Energía de Estados Unidos)

Ejercicio\(\PageIndex{4}\)

¿Qué tipos de virus tienen picos?

Clasificación y Taxonomía de Virus

Aunque los virus no se clasifican en los tres dominios de la vida, sus números son lo suficientemente grandes como para requerir clasificación. Desde 1971, la División de Virología de la Unión Internacional de Sociedades Microbiológicas ha dado la tarea de desarrollar, refinar y mantener una taxonomía universal de virus al Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV). Dado que los virus pueden mutar tan rápidamente, puede ser difícil clasificarlos en un género y un epíteto de especie usando el sistema de nomenclatura binomial. Así, el sistema de nomenclatura viral de la ICTV clasifica los virus en familias y géneros basados en la genética viral, química, morfología y mecanismo de multiplicación. A la fecha, el ICTV ha clasificado virus conocidos en siete órdenes, 96 familias y 350 géneros. Los apellidos virales terminan en - viridae (por ejemplo, Parvoviridae) y los nombres de género terminan en −virus (por ejemplo, Parvovirus). Los nombres de órdenes virales, familias y géneros están todos cursiva. Cuando nos referimos a una especie viral, a menudo usamos un género y epíteto de especie como Pandoravirus dulcis o Pandoravirus salinus.

El sistema de clasificación de Baltimore es una alternativa a la nomenclatura ICTV. El sistema de Baltimore clasifica los virus según sus genomas (ADN o ARN, monocatenario versus bicatenario y modo de replicación). Este sistema crea así siete grupos de virus que tienen genética y biología comunes.

Enlace al aprendizaje

Explore la taxonomía de virus más reciente en el sitio web de ICTV.

Aparte de los sistemas formales de nomenclatura, los virus a menudo se agrupan de manera informal en categorías basadas en la química, la morfología u otras características que comparten en común. Las categorías pueden incluir estructura desnuda o envuelta, genomas de ADN monocatenario (ss) o bicatenario (ds) o ARN ss o ds, genomas segmentados o no segmentados y ARN de cadena positiva (+) o de cadena negativa (-). Por ejemplo, los virus del herpes pueden clasificarse como virus con envoltura de ADNbc; el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un virus con envoltura de +ARNmc y el virus del mosaico del tabaco es un virus +ARNmc. Otras características como la especificidad del hospedador, la especificidad tisular, la forma de la cápside y los genes o enzimas especiales también se pueden usar para describir grupos de virus similares. En la tabla se\(\PageIndex{2}\) enumeran algunos de los virus más comunes que son patógenos humanos por tipo de genoma.

Tabla\(\PageIndex{2}\): Virus patógenos comunes

Genoma	Familia	Ejemplo de Virus	Características Clínicas
ADNds, envuelto	Poxviridae	Ortopoxvirus	Pápulas cutáneas, pústulas, lesiones
	Poxviridae	Parapoxvirus	Lesiones cutáneas
	Herpesviridae	Simplexvirus	Herpes labial, herpes genital, enfermedades de transmisión sexual
dsDNA, desnudo	Adenoviridae	Atedenovirus	Infección respiratoria (resfriado común)
	Papilomaviridae	Virus del Papiloma	Verrugas genitales, cáncer cervical, vulvar o vaginal
	Reoviridae	Reovirus	Gastroenteritis diarrea severa (gripe estomacal)
ssDNA, desnudo	Parvoviridae	Dependoparvovirus A adenoasociado	Infección del tracto respiratorio
	Parvoviridae	Dependoparvovirus B adenoasociado	Infección del tracto respiratorio
dsRNA, desnudo	Reoviridae	Rotavirus	Gastroenteritis
+ssRNA, desnudo	Picornaviridae	Enterovirus C	Poliomielitis
	Picornaviridae	Rinovirus	Infección del tracto respiratorio superior (resfriado común)
	Picornaviridae	Hepatovirus	Hepatitis
+ARN monocatenario, envuelto	Togaviridae	Alfavirus	Encefalitis, fiebre hemorrágica
	Togaviridae	Rubivirus	Rubéola
	Retroviridae	Lentivirus	Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
−ARN monocatenario, envuelto	Filoviridae	Virus del Ébolavirus del Zaire	Fiebre hemorrágica
	Orthomyxoviridae	Influenzavirus A, B, C	Gripe
	Rhabdoviridae	Lisavirus	Rabia

Ejercicio\(\PageIndex{5}\)

¿Cuáles son los tipos de genomas de virus?

Clasificación de Enfermedades Virales

Si bien al ICTV se le ha encargado la clasificación biológica de los virus, también ha jugado un papel importante en la clasificación de enfermedades causadas por virus. Para facilitar el seguimiento de enfermedades humanas relacionadas con virus, la ICTV ha creado clasificaciones que vinculan a la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE), la taxonomía estándar de enfermedades que mantiene y actualiza la Organización Mundial de la Salud (OMS). El ICD asigna un código alfanumérico de hasta seis caracteres a cada tipo de infección viral, así como a todos los demás tipos de enfermedades, afecciones médicas y causas de muerte. Este código ICD se utiliza junto con otros dos sistemas de codificación (la Terminología Procesal Actual y el Sistema de Codificación de Procedimientos Comunes de Atención Médica) para categorizar las condiciones del paciente para el tratamiento y reembolso del seguro.

Por ejemplo, cuando un paciente busca tratamiento para una infección viral, los médicos utilizan rutinariamente los códigos ICD para ordenar pruebas de laboratorio y prescribir tratamientos específicos del virus sospechoso de causar la enfermedad. Este código ICD es utilizado entonces por los laboratorios médicos para identificar pruebas que deben realizarse para confirmar el diagnóstico. El código ICD es utilizado por el sistema de gestión de la salud para verificar que todos los tratamientos y trabajos de laboratorio realizados son adecuados para el virus dado. Los codificadores médicos utilizan códigos ICD para asignar el código adecuado para los procedimientos realizados, y los facturadores médicos, a su vez, utilizan esta información para procesar reclamos de reembolso por parte de las compañías de seguros. Los cuidadores de registros vitales utilizan códigos ICD para registrar la causa de muerte en los certificados de defunción, y los epidemiólogos utilizaron códigos ICD para calcular las estadísticas de morbilidad y mortalidad.

Ejercicio\(\PageIndex{6}\)

Identifique dos ubicaciones donde probablemente encontrará un código ICD.

Enfoque Clínico: Parte 2

Al médico de David le preocupaba que sus síntomas incluyeran pinchazos y comezón en el sitio de la mordedura del perro; estas sensaciones podrían ser síntomas tempranos de rabia. Se dispone de varias pruebas para diagnosticar la rabia en pacientes vivos, pero ninguna prueba antemortem es adecuada. El médico decidió tomar muestras de sangre, saliva y piel de David para analizarlas. La muestra de piel se tomó de la nuca (lado posterior del cuello cerca de la línea del cabello). Tenía aproximadamente 6 mm de largo y contenía al menos 10 folículos pilosos, incluido el nervio cutáneo superficial. Se utilizó una técnica de tinción inmunofluorescente en el espécimen de biopsia de piel para detectar anticuerpos antirrábicos en los nervios cutáneos en la base de los folículos pilosos. También se realizó una prueba en una muestra de suero de sangre de David para determinar si se habían producido anticuerpos para el virus de la rabia.

En tanto, la muestra de saliva se utilizó para el análisis de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), prueba que puede detectar la presencia de ácido nucleico viral (ARN). Los análisis de sangre dieron positivo por la presencia de antígeno del virus de la rabia, lo que provocó que el médico de David le prescribiera tratamiento profiláctico. David recibe una serie de inyecciones intramusculares de inmunoglobulina antirrábica humana junto con una serie de vacunas antirrábicas.

Ejercicio\(\PageIndex{7}\)

1. ¿Por qué la técnica inmunofluorescente busca anticuerpos contra la rabia en lugar del virus de la rabia en sí?
2. Si David ha contraído rabia, ¿cuál es su pronóstico?

Resumen

• Los virus son generalmente ultramicroscópicos, típicamente de 20 nm a 900 nm de longitud. Se han encontrado algunos virus grandes.
• Los viriones son acelulares y consisten en un ácido nucleico, ADN o ARN, pero no ambos, rodeados por una cápside proteica. También puede haber una membrana de fosfolípidos rodeando la cápside.
• Los virus son parásitos intracelulares obligados.
• Se sabe que los virus infectan varios tipos de células que se encuentran en plantas, animales, hongos, protistas, bacterias y arqueas. Los virus suelen tener rangos de hospedadores limitados e infectan tipos celulares específicos.
• Los virus pueden tener formas helicoidales, poliédricas o complejas.
• La clasificación de los virus se basa en la morfología, tipo de ácido nucleico, rango de hospedadores, especificidad celular y enzimas transportadas dentro del virión.
• Al igual que otras enfermedades, las enfermedades virales se clasifican utilizando códigos ICD.

Notas al pie

1. 1 H. Lecoq. “[Descubrimiento del primer virus, el virus del mosaico del tabaco: ¿1892 o 1898?].” Comptes Rendus de l'Academie des Sciences — Serie III — Ciencias de la Vie 324, núm. 10 (2001): 929—933.
2. 2 Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. “Amenazas de resistencia a antibióticos en Estados Unidos, 2013.” www.cdc.gov/drugresistance/pd... s-2013-508.pdf (consultado el 22 de septiembre de 2015).
3. 3 M. Clokie et al. “Los fagos en la Naturaleza”. Bacteriófago 1, núm. 1 (2011): 31—45.
4. 4 A. Sulakvelidze et al. “Terapia de Bacteriófagos”. Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia 45, núm. 3 (2001): 649—659.
5. 5 Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. “Aprobación por la FDA de preparación de bacteriófagos específicos para Listeria en productos cárnicos y avícolas listos para comer (RTE).” www.fda.gov/comida/ingredientsp... /ucm083572.htm (consultado el 22 de septiembre de 2015).
6. 6 N. Philippe et al. “Pandoravirus: Virus de ameba con genomas de hasta 2.5 Mb Alcanzando el de los Eucariotas Parasitarios”. Ciencia 341, núm. 6143 (2013): 281—286.
7. 7 J. Cohen. “Lo viejo es nuevo: 1918 Virus coincide con la cepa H1N1 2009. Ciencia 327, núm. 5973 (2010): 1563—1564.