1.5: Reparación y adaptación
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- Explicar los mecanismos de reparación celular y tisular y cómo los tóxicos pueden alterar estos procesos.
- Discutir los mecanismos de adaptación que pueden ocurrir con exposiciones a tóxicos.
Reparar
La capacidad de las células para reparar el daño inducido por tóxicos juega un papel importante en el resultado de la exposición a tóxicos. Los mecanismos de reparación incluyen la reparación molecular como la inversión de la oxidación del tiol, la eliminación de unidades dañadas con reemplazo por unidades recién sintetizadas y la degradación seguida de la resíntesis de las estructuras dañadas. Los mecanismos de reparación celular incluyen la autofagia de orgánulos dañados y la resintesis/regeneración de estructuras dañadas. Los mecanismos de reparación de tejidos incluyen la eliminación activa de las células dañadas a través de la apoptosis, la regeneración de las células por hiperplasia (aumento en el número de células) o hipertrofia (aumento del tamaño celular) y la resíntesis de la matriz extracelular. Cuando la reparación celular o tisular es incapaz de restaurar la arquitectura original del tejido, la producción de tejido conectivo extracelular produce fibrosis.
Algunos tóxicos pueden interferir con los mecanismos normales de reparación celular, resultando en senescencia celular temprana y muerte. La incapacidad para reparar el daño al ADN puede resultar en la interrupción de la síntesis normal de proteínas o el inicio de la carcinogénesis. Otros tóxicos desencadenan mecanismos de reparación exagerados que a su vez representan un peligro para la supervivencia del individuo. Por ejemplo, el herbicida paraquat causa lesión pulmonar mediada por radicales libres derivados del oxígeno; debido a que el pulmón es un órgano altamente oxigenado, este daño puede ser bastante extenso ya que la disponibilidad de oxígeno proporciona mucho combustible para la generación de radicales libres como los aniones superóxido. El efecto inmediato del paraquat en el pulmón es el daño a las paredes alveolares, dando como resultado mecanismos de reparación por estimulación que causan fibrosis pulmonar intensa y progresiva a lo largo de varias semanas, lo que finalmente conduce a la muerte del paciente por asfixia. También se observa fibrosis intensa en la cirrosis alcohólica del hígado, reemplazándose el parénquima hepático normal por tejido conectivo fibroso que impide la función hepática normal.
ADAPTACIÓN
Los mecanismos de adaptación han evolucionado a nivel celular, tisular y orgánico que permiten que el individuo sobreviva ante la exposición a niveles de tóxicos que de otro modo podrían resultar en lesiones graves o letales. La adaptación requiere tiempo para desarrollarse, por lo que generalmente ocurre tras múltiples exposiciones a niveles de tóxicos que son demasiado bajos para causar lesiones agudas graves. Los mecanismos de adaptación incluyen la alteración del suministro de tóxico a los sitios diana, la disminución de la reactividad del sitio diana con el tóxico, el aumento de los mecanismos de reparación local y el desarrollo de mecanismos compensatorios para mitigar las lesiones inducidas por tóxicos.
La disminución del suministro de tóxico al sitio diana puede incluir la disminución de la absorción de tóxico, la desintoxicación del tóxico antes de que pueda alcanzar el sitio diana, o la unión del tóxico con una molécula neutra. El opioide fentanilo es un potente narcótico cuando se inyecta, pero se metaboliza rápidamente en el hígado si se ingiere, reduciendo en gran medida la cantidad que ingresa a la circulación sistémica y llega al sistema nervioso central; este “efecto de primer paso” ocurre con muchas sustancias y suele ser la razón por la que algunas drogas debe administrarse por inyección y no por vía oral. De igual manera, la ingestión crónica de alcohol etílico puede resultar en la inducción (aumento de la expresión) de la enzima alcohol deshidrogenasa en el tracto gastrointestinal y el hígado, dando como resultado que se metabolice más alcohol antes de que pueda alcanzar la circulación sistémica.
Algunos metales pesados tóxicos que llegan al torrente sanguíneo se unen a proteínas de unión a metales llamadas metalotioneínas; debido a que solo los metales no unidos son libres de reaccionar, las metalotioneínas evitan que los metales tóxicos interactúen con sus sitios diana. Muchos mamíferos marinos, como las orcas (Orca spp.) unen el mercurio orgánico a las metalotioneínas que contienen selenio, lo que les permite acumular grandes cantidades de mercurio orgánico que serían letales para los mamíferos terrestres.
La adaptación por disminución de la reactividad al sitio diana se ilustra clásicamente por la tolerancia que puede desarrollarse en personas adictas a opioides como la heroína. La estimulación constante de los receptores opioides da como resultado una regulación negativa (disminución de la expresión) de esos receptores y un aumento de las cantidades de opioides necesarias para estimular los receptores restantes.
Los mecanismos adaptativos pueden incluir un aumento de la función o el número de células para compensar la pérdida de función de células similares debido a la lesión tóxica. Una variedad de tóxicos pueden causar lesiones a los túbulos renales, y como resultado, otros túbulos renales pueden sufrir hipertrofia y/o hiperplasia en un intento de proporcionar una función renal adecuada.
Los mecanismos de adaptación y reparación ocurren frecuentemente simultáneamente, dando como resultado lesiones características en algunos órganos o tejidos. Por ejemplo, la lesión hepatocelular tóxica por exposición crónica al alcohol puede dar como resultado áreas nodulares de hepatocitos regeneradores (adaptación) rodeadas de tejido conectivo fibroso formado para reemplazar los hepatocitos perdidos (reparación), dando como resultado el aspecto característico “burbujeante” de la cirrosis hepática.
Tema 5: Puntos Clave
En esta sección, exploramos los siguientes puntos principales:
- 1: Los mecanismos de reparación de tejidos incluyen la eliminación de células dañadas por apoptosis, la regeneración de células por hiperplasia (aumento en el número de células) o hipertrofia (aumento en el tamaño celular) y la regeneración de la matriz extracelular.
- La fibrosis puede resultar cuando la reparación del tejido es incompleta.
- 2: Los mecanismos de adaptación pueden permitir que el huésped sobreviva ante la exposición continua a tóxicos e incluyen:
- alteración de la entrega de tóxicos a sitios diana.
- disminución de la reactividad del sitio diana al tóxico
- aumentar los procesos locales de reparación
- Mecanismos compensatorios para mitigar lesiones inducidas por tóxicos
1. Un ejemplo de disminución de la reactividad de un sitio diana a un tóxico
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Regulación a la baja de receptores tóxicos
2. Una respuesta regenerativa que da como resultado un mayor número de células que se producen
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Hiperplasia