22.1: Introducción

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En los últimos años, se han descubierto muchos mecanismos sutiles y previamente ignorados para la regulación genética fina. Aparte de la regulación directa por proteínas, estos mecanismos incluyen la participación de regiones codificantes no proteicas del genoma, factores epigenómicos como modificaciones de histonas y diversos cambios de ARN. La organización espacial de la cromatina dentro del núcleo, los complejos modificadores de la cromatina y sus consecuencias funcionales también se han convertido en un área de interés. En este capítulo, profundizaremos en el estudio de las estructuras de cromatina 3D, comenzando por el estado del arte en este campo, la terminología más relevante y los métodos actuales. Especialmente nos centraremos en el estudio de las regiones de ADN localizadas por regiones periféricas del núcleo (así en estrecho contacto con la lámina nuclear) Finalmente, discutiremos los métodos computacionales involucrados en el estudio de la organización del genoma nuclear.

Lo que ya se sabe

El ADN se compacta localmente en nucleosomas, envolviéndose alrededor de octámeros de histonas. Cada nucleosoma comprende aproximadamente 147 bps empaquetados en 1.67 vueltas superhelicoidales a la izquierda. El ADN se compacta globalmente como cromosomas (durante la división celular y la mitosis). Los cromosomas se han teñido con colores dierentes, y se ha demostrado que algunos cromosomas tienen preferencias radiales dentro del núcleo celular, incluso cuando la célula no está experimentando división activa y los cromosomas no están condensados. Es decir, algunos cromosomas prefieren permanecer cerca del centro del núcleo mientras que otros tienden hacia la periferia. Estos se conocen como territorios cromosómicos (CT). Los territorios de los cromosomas homólogos generalmente no se encuentran cerca unos de otros. También se sabe que existe una 'arquitectura' nuclear global que es observable, conservada incluso entre diferentes tipos de células.

Figura 22.1: Territorios cromosómicos
Cortesía de Macmillan Publishers Limited. Usado con permiso.

Fuente: Cremer, Thomas y Christoph Cremer. “Territorios cromosómicos, arquitectura nuclear

y Regulación Génica en Células de Mamíferos”. *Nature Opiniones Genetics* 2, no.4 (2001): 292-301.

Lo que no sabemos

Si bien la organización local (empaquetamiento de nucleosomas) y la organización global (condensación cromosómica) del ADN se entienden de alguna manera, las estructuras intermedias del ADN aún no están bien caracterizadas; muchos estados especulados solo se han observado in vitro. También se desconoce en gran medida el posicionamiento de las regiones genómicas en el núcleo a nivel subcromosómico, por ejemplo, la conformación 3D específica de una determinada región cromosómica que contiene varios genes.

Si bien se sabe que los cromosomas conservan cierta arquitectura general durante todo el ciclo celular, se desconoce cómo se mantiene esa ubicación y cómo los cromosomas dierentes continúan interactuando a lo largo de todo el ciclo celular.

Juntos, aunque sí entendemos ciertas partes de la función de los cromosomas, no tenemos una comprensión mecanicista completa de este proceso.

¿Por qué lo estudiamos?

En general, nos interesa comprender las características funcionales de las regiones genómicas y los mecanismos moleculares codificados en su interior, lo que podría tener implicaciones en enfermedades humanas. Particularmente, se ha demostrado que es probable que los genes que están codificados en regiones espacialmente vecinas estén corregulados. Además, el ADN empacado dentro del núcleo es el equivalente a envolver 20 km de hilo de 20 μm de espesor en algo del tamaño de una pelota de tenis, que alcanzaría de Kendall Square a Harvard y ¡retrocedería más de 6 veces y media! ¿No es esto increíble??