31.1: Introducción

Las diferencias en las regiones codificadoras de genes entre diferentes organismos no explican completamente la variación fenotípica que vemos. Por ejemplo, aunque la diferencia fenotípica es alta entre humanos y chimpancés y baja entre diferentes especies de ardillas, hay más variación genética entre las especies de ardilla [1]. Estas observaciones nos llevan a concluir que debe haber algo más que una simple variación codificadora de genes que explique la variación fenotípica; específicamente, la variación no codificante también influye en la forma en que se expresan los genes y, en consecuencia, influye en el fenotipo de un organismo. De hecho, investigaciones previas han demostrado que la mayor parte de la variación genética ocurre en regiones no codificantes [2]. Además, se ha encontrado que la mayoría de los patrones de expresión son rasgos heredables.

Comprender cómo la variación en las regiones no codificantes afecta a los genes correguladores nos permitiría no solo comprender sino también controlar la expresión de estos y otros genes relacionados. Esto es especialmente relevante para el control de expresiones de rasgos indeseables como enfermedades poligénicas complejas (Figura 31.1). En la enfermedad mendeliana, la mayoría del riesgo de enfermedad se predice mediante la variación de codificación, mientras que en las enfermedades poligénicas la gran mayoría de la variación causal se encuentra fuera de las regiones codificantes. Esto sugiere que la variación en la regulación de la expresión génica puede jugar un papel mayor que la variación genotípica en estas enfermedades poligénicas. Así, el estudio de estas variantes asociadas a rasgos es un paso en la dirección de entender cómo las secuencias genéticas codifican y controlan la expresión de tales enfermedades y sus fenotipos asociados.

Los EQTLs (loci de rasgos cuantitativos de expresión) encapsulan la idea de regiones no codificantes que influyen en la expresión de ARNm introducida anteriormente: podemos definir un eQTL como una región de variantes en un genoma que están correlacionadas cuantitativamente con la expresión de otro gen codificado por el organismo. Por lo general, veremos que ciertos SNP en ciertas regiones no codificantes mejorarán o interrumpirán la expresión de un determinado gen. El campo de la identificación, análisis e interpretación de los EQTLs en el genoma ha crecido inmensamente en los últimos años con cientos de trabajos de investigación publicados.

Existen cuatro mecanismos principales de cómo los EQTLs influyen en la expresión de sus genes asociados:

1. Alteración de la unión al factor de transcripción Modificaciones histonas
3. Corte y empalme alternativo de ARNm
4. Silenciamiento de miARN

FAQ

P: ¿Cuál es la diferencia entre un estudio eQTL y un GWAS?

R: Hay dos diferencias fundamentales. El primero se encuentra en la naturaleza del fenotipo que se está exam- nando. En un eQTL, el fenotipo comprobado suele estar en un nivel inferior de abstracción biológica (niveles normalizados de expresión génica) en lugar de un fenotipo de nivel más alto, a veces visible utilizado en GWAS, como “pelo negro”). En segundo lugar, en GWAS, generalmente porque el fenotipo correlacionado con varios SNP es un fenotipo de nivel superior, muy raramente vemos GWAS específicos de tejido. Sin embargo, en los EQTLs, los patrones de expresión del ARNm podrían variar mucho entre los tipos de tejido dentro del mismo individuo, y se pueden realizar estudios de eQTL para un tipo de tejido específico, como las células neuronales y gliales (Figura 31.2)