Sección 3: Interpretación

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El desafío fundamental en la interpretación de los resultados de la secuenciación radica en diferenciar las mutaciones conductoras de las mutaciones pasajeras. Para lograr esto, necesitamos modelar los procesos mutacionales de fondo de las secuencias analizadas e identificar trayectorias/regiones con más mutaciones de las que habrían sido predichas únicamente por el modelo de fondo. Esas regiones se convierten entonces en nuestros genes candidatos al cáncer.

Sin embargo, nos encontramos con el problema potencial de seleccionar un modelo de fondo incorrecto o podemos encontrar artefactos sistemáticos en la llamada de mutaciones. En este caso, tenemos que volver al tablero de dibujo e intentar llegar a un mejor modelo de fondo antes de poder proceder con la idetificación de genes candidatos.

Se han desarrollado muchas herramientas en un esfuerzo por detectar con precisión genes y vías de cáncer candidatos (subredes), incluyendo NetSIG, GISTIC y MutSIG. NetSIG se utiliza para identificar grupos de genes mutados en redes de interacción proteína-proteína. GISTIC se puede utilizar para puntuar regiones de acuerdo con la frecuencia y la frecuencia de los eventos de números de copia. MutSIG: se utiliza para puntuar genes de acuerdo al número y tipo de mutaciones. Los principales pasos de análisis para encontrar genes candidatos de cáncer son 1) estimación de la tasa de mutación de fondo (que varía entre muestras, 2) calcular valores p basados en modelos estadísticos y 3) corregir hipótesis de prueba múltiple (N genes).

A medida que aumenta el tamaño de la muestra y/o la tasa de mutación, la lista de genes significativos para los genes del cáncer aumenta y contiene muchos genes a pescado. Un gran avance para reducir los genes a pescado ha sido el modelado adecuado de las mutaciones de fondo. Las herramientas estándar utilizan una tasa de fondo consistente (tasas para CpG, C/G, A/T, indel) mientras ignoran la heterogeneidad entre muestras, contextos de secuencia adicionales y el genoma. Pero se encubrió que la tasa de mutación a través del cáncer varía ¿1000 veces, la tasa de mutación es menor en genes altamente expresados y la frecuencia de mutaciones somáticas se correlaciona con el tiempo de replicación del ADN. Hay más mu- taciones en áreas del genoma que se replican más tarde que las que se dividen temprano. MutSigCV es una herramienta que corrige esta variación en las tasas de mutación de fondo.