3.10: El Proteasoma
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La degradación de proteínas es tan esencial para la célula como la síntesis de proteínas. Por ejemplo, para suministrar aminoácidos para la síntesis de proteínas frescas, para eliminar el exceso de enzimas, y para eliminar los factores de transcripción que ya no son necesarios. Hay dos dispositivos intracelulares principales en los que se descomponen las proteínas dañadas o innecesarias. Son lisosomas y proteasomas
Lisosomas
Los lisosomas tratan principalmente con proteínas extracelulares, por ejemplo, proteínas plasmáticas, que se toman en la célula, por ejemplo, por endocitosis. Son proteínas de membrana de superficie celular que se utilizan en endocitosis mediada por receptores. Las proteínas (y otras macromoléculas) están engulladas por autofagosomas.
Proteasomas
Los proteasomas tratan principalmente con proteínas endógenas; es decir, proteínas que se sintetizaron dentro de la célula como factores de transcripción, ciclinas (que deben ser destruidas para prepararse para el siguiente paso en el ciclo celular) y proteínas codificadas por virus y otros patógenos intracelulares. Los proteasomas también abordan proteínas que se pliegan incorrectamente debido a errores de traducción, o están codificadas por genes defectuosos o han sido dañadas por otras moléculas en el citosol. Estructura del Proteasoma en la Partícula Núcleo (CP) y la Partícula Reguladora (RP) como se muestra en la Figura 3.10.2.
La partícula central está compuesta por 2 copias de cada una de 14 proteínas diferentes que se ensamblan en grupos de 7 formando un anillo. Los 4 anillos están apilados uno sobre otro (como 4 donas) a lo largo de un centro común (Figura 3.10.3).
Hay dos RP idénticos, uno en cada extremo de la partícula central. Cada una está compuesta por 19 proteínas diferentes (ninguna de ellas igual que las del CP). 6 de estas son ATPasas y algunas de las subunidades tienen sitios que reconocen la proteína ubiquitina. La ubiquitina es una proteína pequeña (76 aminoácidos) que se conserva en todos los reinos de la vida (Figura 3.10.4) y es prácticamente idéntica en secuencia ya sea en bacterias, levaduras o mamíferos. La ubiquitina es utilizada por todas estas criaturas para apuntar a proteínas para su destrucción (de ahí el nombre basado en el término “ubicuo”).
El Proceso
Las proteínas destinadas a la destrucción se conjugan con una molécula de ubiquitina que se une al grupo amino terminal de un residuo de lisina. Las moléculas adicionales de ubiquitina se unen a la primera formando una cadena y este complejo luego se une al sitio (s) de reconocimiento de ubiquitina en la partícula reguladora. La proteína es desplegada por las ATPasas utilizando la energía del ATP, que se traslada a la cavidad central de la partícula central. Varios sitios activos en la superficie interna de las dos “donas” medias rompen varios enlaces peptídicos específicos de la cadena, lo que produce un conjunto de péptidos con un promedio de aproximadamente 8 aminoácidos de longitud. Estos dejan la partícula central por una ruta desconocida donde pueden ser descompuestas en aminoácidos individuales por peptidasas en el citosol. Sin embargo, en los mamíferos, pueden incorporarse en una molécula de histocompatibilidad de clase I para ser presentados al sistema inmune como antígeno potencial. La partícula reguladora libera las ubiquitinas para su reutilización
Procesamiento de Antígenos por Proteasomas
En los mamíferos, la activación del sistema inmune conduce a la liberación de la citocina interferón-gamma. Esto hace que tres de las subunidades en la partícula central sean reemplazadas por subunidades sustitutas; los péptidos generados en este proteasoma alterado son captados por proteínas TAP (= t ransporter a ssociated con antígeno p rocessing) y transportados desde el citosol hacia el retículo endoplásmico donde cada uno ingresa al surco en la superficie de una molécula de histocompatibilidad clase I. Este complejo luego se mueve a través del aparato de Golgi y se inserta en la membrana plasmática donde puede ser “reconocido” por las células T CD8 +. Probablemente no sea casualidad que los genes que codifican las tres subunidades sustitutivas de partículas centrales, TAP y todas las moléculas del MHC (complejo mayor de histocompatibilidad) se agrupen en el mismo cromosoma (#6 en humanos).