4.5: Respiración celular
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La respiración celular es el proceso de oxidar moléculas de alimentos, como la glucosa, a dióxido de carbono y agua.
\[C_6H_{12}O_{6} + 6O_2 + 6H_2O → 12H_2O + 6 CO_2 \]
La energía liberada queda atrapada en forma de ATP para ser utilizada por todas las actividades que consumen energía de la célula. El proceso se produce en dos fases:
- glucólisis, la descomposición de la glucosa a ácido pirúvico
- la oxidación completa del ácido pirúvico a dióxido de carbono y agua
En los eucariotas, la glucólisis ocurre en el citosol y los procesos restantes tienen lugar en las mitocondrias.
Mitocondrias
Las mitocondrias son orgánulos encerrados en la membrana distribuidos a través del citosol de la mayoría de las células eucariotas. Su número dentro de la celda va desde unos pocos cientos hasta, en celdas muy activas, miles. Su función principal es la conversión de la energía potencial de las moléculas de los alimentos en ATP.
Las mitocondrias tienen:
- una membrana externa que encierra toda la estructura
- una membrana interna que encierra una matriz llena de fluido
- entre los dos es el espacio intermembrana
- la membrana interna se pliega elaboradamente con cristae similares a estantes que se proyectan dentro de la matriz.
- un pequeño número (unas 5—10) moléculas circulares de ADN
Esta micrografía electrónica en la Figura\(\PageIndex{1}\), muestra una sola mitocondria de una célula de páncreas de murciélago. Tenga en cuenta la doble membrana y la forma en que la membrana interna se pliega en cristae. Los objetos oscuros delimitados por membrana sobre la mitocondria son lisosomas. El número de mitocondrias en una célula puede aumentar ya sea por su fisión (por ejemplo, después de la mitosis) o disminuir por su fusión. Los defectos en cualquiera de los procesos pueden producir enfermedades graves, incluso fatales.
La Membrana Exterior
La membrana externa contiene muchos complejos de proteínas integrales de membrana que forman canales a través de los cuales una variedad de moléculas e iones se mueven dentro y fuera de la mitocondria.
La Membrana Interna
La membrana interna contiene 5 complejos de proteínas integrales de membrana:
- NADH deshidrogenasa (Complejo I)
- succinato deshidrogenasa (Complejo II)
- citocromo c reductasa (Complejo III; también conocido como el complejo citocromo b-c 1)
- citocromo c oxidasa (Complejo IV)
- ATP sintasa (Complejo V)
La Matriz
La matriz contiene una mezcla compleja de enzimas solubles que catalizan la respiración del ácido pirúvico y otras pequeñas moléculas orgánicas. Aquí el ácido pirúvico es
- oxidado por NAD + produciendo NADH + H +
- descarboxilada produciendo una molécula de
- dióxido de carbono (CO 2) y
- un fragmento de acetato de 2 carbonos unido a la coenzima A formando acetil-CoA
El ciclo del ácido cítrico
Este fragmento de 2 carbonos se dona a una molécula de ácido oxaloacético. La molécula resultante de ácido cítrico (que da nombre al proceso) se somete a la serie de etapas enzimáticas que se muestran en el diagrama. El paso final regenera una molécula de ácido oxaloacético y el ciclo está listo para volver a girar.
Un breve resumen del ciclo es el siguiente:
- Cada uno de los 3 átomos de carbono presentes en el piruvato que ingresó a la mitocondria sale como una molécula de dióxido de carbono (CO 2).
- En 4 pasos, se retira un par de electrones (2e -) y se transfiere a NAD + reduciéndolo a NADH + H +.
- En un paso, se elimina un par de electrones del ácido succínico y se reduce el grupo protésico flavina adenina dinucleótido (FAD) a FADH 2.
- Los electrones de NADH y FADH 2 se transfieren a la cadena de transporte de electrones.
La cadena de transporte de electrones
La cadena de transporte de electrones consta de 3 complejos de proteínas integrales de membrana
- el complejo NADH deshidrogenasa (I)
- el complejo citocromo c reductasa (III)
- el complejo citocromo c oxidasa (IV)
y dos moléculas libremente difusibles ubiquinona, el citocromo c, que transportan electrones de un complejo al siguiente.
La cadena de transporte de electrones logra:
- La transferencia escalonada de electrones de NADH (y FADH 2) a moléculas de oxígeno para formar (con la ayuda de protones) moléculas de agua (H 2 O). El citocromo c solo puede transferir un electrón a la vez, por lo que la citocromo c oxidasa debe esperar hasta que haya acumulado 4 de ellos antes de que pueda reaccionar con el oxígeno.
- Aprovechando la energía liberada por esta transferencia al bombeo de protones (H +) desde la matriz hasta el espacio intermembrana.
- Aproximadamente 20 protones son bombeados al espacio intermembrana ya que los 4 electrones necesarios para reducir el oxígeno al agua pasan a través de la cadena respiratoria.
- El gradiente de protones formados a través de la membrana interna por este proceso de transporte activo forma una batería en miniatura.
- Los protones pueden fluir de nuevo por este gradiente solo reingresando a la matriz a través de ATP sintasa, otro complejo (complejo V) de 16 proteínas integrales de membrana en la membrana interna. El proceso se llama quimiósmosis.
Quimósmosis en mitocondrias
Fig.4.5.5 Quimósmosis en Mitocondrias
La energía liberada a medida que los electrones pasan por el gradiente de NADH al oxígeno es aprovechada por tres complejos enzimáticos de la cadena respiratoria (I, III y IV) para bombear protones (H +) contra su gradiente de concentración desde la matriz de la mitocondria en el espacio intermembrana.
A medida que su concentración aumenta ahí (lo que es lo mismo que decir que el pH disminuye), se establece un fuerte gradiente de difusión. La única salida para estos protones es a través del complejo ATP sintasa. Al igual que en los cloroplastos, la energía liberada a medida que estos protones fluyen por su gradiente se aprovecha para la síntesis de ATP. El proceso se llama quimiósmosis y es un ejemplo de difusión facilitada. La mitad del Premio Nobel de Química de 1997 fue otorgada a Paul D. Boyer y John E. Walker por su descubrimiento de cómo funciona la ATP sintasa.
¿Cuántos ATP?
Es tentador tratar de ver la síntesis de ATP como una simple cuestión de estequiometría (las proporciones fijas de reactivos a productos en una reacción química). Pero (con 3 excepciones) no lo es. La mayor parte del ATP es generado por el gradiente de protones que se desarrolla a través de la membrana mitocondrial interna. El número de protones bombeados a medida que los electrones caen del NADH a través de la cadena respiratoria al oxígeno es teóricamente lo suficientemente grande como para generar, ya que regresan a través de ATP sintasa, 3 ATP por par de electrones (pero solo 2 ATP por cada par donado por FADH 2).
Con 12 pares de electrones retirados de cada molécula de glucosa,
- 10 por NAD + (así 10x3=30); y
- 2 por FADH 2 (entonces 2x2=4),
esto podría generar 34 ATPs. A esto se suman los 4 ATPs que son generados por las 3 excepciones y uno llega a 38. Sin embargo, la energía almacenada en el gradiente de protones también se utiliza para el transporte activo de varias moléculas e iones a través de la membrana mitocondrial interna hacia la matriz. El NADH también se usa como agente reductor para muchas reacciones celulares. Por lo que el rendimiento real de ATP a medida que respiran las mitocondrias varía con las condiciones y probablemente rara vez supera los 30.
Las tres excepciones
Una producción estequiométrica de ATP ocurre en:
- una etapa en el ciclo del ácido cítrico produciendo 2 ATPs por cada molécula de glucosa. Esta etapa es la conversión del ácido alfa-cetoglutárico en ácido succínico.
- en dos etapas en la glucólisis produciendo 2 ATP por cada molécula de glucosa.
ADN mitocondrial (ADNmt)
La mitocondria humana contiene 5—10 moléculas circulares idénticas de ADN. Cada uno consta de 16.569 pares de bases que portan la información de 37 genes que codifican:
- 2 moléculas diferentes de ARN ribosómico (ARNr)
- 22 moléculas diferentes de ARN de transferencia (ARNt) (al menos una para cada aminoácido)
- 13 polipéptidos
Las moléculas de ARNr y ARNt se utilizan en la maquinaria que sintetiza los 13 polipéptidos.
Los 13 polipéptidos participan en la construcción de varios complejos proteicos incrustados en la membrana mitocondrial interna.
- 7 subunidades que componen la NADH deshidrogenasa mitocondrial (complejo I)
- citocromo b, una subunidad de citocromo c reductasa (complejo III)
- 3 subunidades de citocromo c oxidasa (complejo IV)
- 2 subunidades de ATP sintasa (complejo V)
Cada uno de estos complejos proteicos también requiere subunidades codificadas por genes nucleares, sintetizadas en el citosol e importadas del citosol a la mitocondria. Los genes nucleares también codifican ~1,000 otras proteínas que deben ser importadas a la mitocondria.
Las mutaciones en el ADNmt causan enfermedades humanas
Se ha encontrado que las mutaciones en 12 de los 13 genes mitocondriales que codifican polipéptidos causan enfermedades humanas. Aunque muchos órganos diferentes pueden verse afectados, los trastornos de los músculos y el cerebro son los más comunes. Quizás esto refleje la gran demanda de energía de ambos órganos. (Aunque representa solo ~ 2% de nuestro peso corporal, el cerebro consume ~ 20% de la energía producida cuando estamos en reposo).
Algunos de estos trastornos se heredan en la línea germinal. En todos los casos, el gen mutante se recibe de la madre porque ninguna de las mitocondrias en los espermatozoides sobrevive en el óvulo fertilizado. Otros trastornos son somáticos; es decir, la mutación ocurre en los tejidos somáticos del individuo.
Varios humanos que sufren de músculos fácilmente fatigados resultan tener mutaciones en su gen del citocromo b. Curiosamente, solo las mitocondrias en sus músculos tienen la mutación; el ADNmt de sus otros tejidos es normal. Presumiblemente, muy temprano en su desarrollo embrionario, se produjo una mutación en un gen del citocromo b en la mitocondria de una célula destinada a producir sus músculos.
La gravedad de las enfermedades mitocondriales varía mucho. La razón de esto es probablemente la amplia mezcla de ADN mutante y ADN normal en las mitocondrias a medida que se fusionan entre sí. Una mezcla de ambos se llama heteroplasmia. Cuanto mayor sea la relación de mutante a normal, mayor será la gravedad de la enfermedad. De hecho, solo por casualidad, las células pueden en ocasiones terminar con todas sus mitocondrias portando genomas totalmente mutantes, una condición llamada homoplasmia (un fenómeno parecido a la deriva genética).
Técnicas de Reemplazo Mitocondrial
Como señalé anteriormente, solo las madres pueden pasar ADNmt mutante a sus crías. Dos técnicas están bajo intensa investigación, cualquiera de las cuales podría permitir que una madre tenga hijos libres de mitocondrias defectuosas. También se han implicado mutaciones en unos 228 genes nucleares en enfermedades mitocondriales humanas, pero las técnicas de reemplazo mitocondrial no podrán ayudar con estas.
¿Por qué las mitocondrias tienen su propio genoma?
Muchas de las características del sistema genético mitocondrial se asemejan a las que se encuentran en las bacterias. Esto ha fortalecido la teoría de que las mitocondrias son los descendientes evolutivos de una bacteria que estableció una relación endosimbiótica con los antepasados de las células eucariotas temprano en la historia de la vida en la tierra. Sin embargo, muchos de los genes necesarios para la función mitocondrial se han trasladado desde entonces al genoma nuclear. La reciente secuenciación del genoma completo de Rickettsia prowazekii ha revelado una serie de genes estrechamente relacionados con los encontrados en las mitocondrias. Quizás las rickettsias son los descendientes vivos más cercanos de los endosimbiontes que se convirtieron en las mitocondrias de los eucariotas.