4.14: Mensajeros Secundarios

Los segundos mensajeros son moléculas que transmiten señales recibidas en los receptores de la superficie celular —como la llegada de hormonas proteicas, factores de crecimiento, etc.— para apuntar a moléculas en el citosol y/o núcleo. Pero además de su trabajo como moléculas de relevo, los segundos mensajeros sirven para amplificar en gran medida la fuerza de la señal. La unión de un ligando a un solo receptor en la superficie celular puede terminar causando cambios masivos en las actividades bioquímicas dentro de la célula.

Hay 3 clases principales de segundos mensajeros:

1. nucleótidos cíclicos (por ejemplo, AMPc y GMPc)
2. trifosfato de inositol (IP ₃) y diacilglicerol (DAG)
3. iones de calcio (Ca ²⁺)

Nucleótidos cíclicos

Figura\(\PageIndex{1}\): Nucleótidos cíclicos

AMP cíclico (AMPc)

Algunas de las hormonas que logran sus efectos a través del cAMP como segundo mensajero:

• adrenalina
• glucagón
• hormona luteinizante (LH)

El AMP cíclico se sintetiza a partir del ATP por la acción de la enzima adenil ciclasa.

• Se activa la unión de la hormona a su receptor
• una proteína G que, a su vez, activa
• adinilil ciclasa.
• El aumento resultante de AMPc activa la respuesta apropiada en la celda por cualquiera (o ambos):
  • cambiar las actividades moleculares en el citosol, a menudo usando P roteína K inasa A (PKA), una proteína quinasa dependiente de MP c A que fosforila las proteínas diana
  • activando un nuevo patrón de transcripción génica

GMP cíclico (cGMP)

El GMP cíclico se sintetiza a partir del nucleótido GTP usando la enzima guanilil ciclasa. Cyclic GMP sirve como el segundo mensajero para

• péptido natriurético auricular (ANP)
• óxido nítrico (NO)
• la respuesta de las varillas de la retina a la luz

Algunos de los efectos del GMPc están mediados a través de la P roteína K inasa G (PKG), una proteína quinasa dependiente de CG MP que fosforila las proteínas diana en la célula.

Inositol trifosfato (IP ₃) y diacilglicerol (DAG)

Las hormonas peptídicas y proteínicas como la vasopresina, la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la angiotensina y neurotransmisores como GABA se unen a receptores acoplados a proteínas G (GPCR) que activan la enzima intracelular fosfolipasa C (PLC).

Figura 4.14.3 IP3 y DAG

Como su nombre indica, hidroliza fosfolípidos —específicamente fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP ₂) que se encuentra en la capa interna de la membrana plasmática. La hidrólisis de PIP ₂ produce dos productos:

• diacilglicerol (DAG): DAG permanece en la capa interna de la membrana plasmática. Recluta P roteína K inasa C (PKC) —una quinasa c dependiente de alcio que fosforila muchas otras proteínas que provocan los cambios en la célula. Como su nombre indica, la activación de PKC requiere iones de calcio. Estos se ponen a disposición por la acción del otro segundo mensajero — IP ₃.
• inositol-1,4,5-trisfosfato (IP ₃): Esta molécula soluble se difunde a través del citosol y se une a receptores en el retículo endoplásmico provocando la liberación de iones de calcio (Ca ²⁺) en el citosol. El aumento del calcio intracelular desencadena la respuesta.

Ejemplo:

El aumento de calcio es necesario para que el NF-AT (el “factor nuclear de las células T activadas”) active los genes apropiados en el núcleo.

La notable capacidad del tacrolimus y la ciclosporina para prevenir el rechazo del injerto se debe a su bloqueo de esta vía.

La unión de un antígeno a su receptor en una célula B (la BCR) también genera los segundos mensajeros DAG e IP ₃.

Iones de calcio (Ca ²⁺)

Como indican las funciones de IP ₃ y DAG, los iones calcio también son importantes mensajeros intracelulares. De hecho, los iones calcio son probablemente los mensajeros intracelulares más utilizados.

En respuesta a muchas señales diferentes, un aumento en la concentración de Ca ²⁺ en el citosol desencadena muchos tipos de eventos como

• contracción muscular
• exocitosis, p.
  • liberación de neurotransmisores en las sinapsis (y esencial para los cambios sinápticos a largo plazo que producen Potenciación a Largo Plazo (LTP) y Depresión a Largo Plazo (LTD);
  • secreción de hormonas como la insulina
• activación de células T y células B cuando se unen a antígeno con sus receptores de antígeno (TCR y BCR respectivamente)
• adhesión de las células a la matriz extracelular (MEC)
• apoptosis
• una variedad de cambios bioquímicos mediados por P roteína K inasa C (PKC).

Normalmente, el nivel de calcio en la célula es muy bajo (~100 nM). Hay dos depósitos principales de Ca ²⁺ para la celda:

• El fluido extracelular (ECF — hecho de sangre), donde la concentración es ~ 2 mM o 20,000 veces mayor que en el citosol;
• el retículo endoplásmico (retículo “sarcoplásmico” en el músculo esquelético).

Sin embargo, su nivel en la célula puede aumentar drásticamente cuando los canales en la membrana plasmática se abren para permitirle entrar desde el fluido extracelular o desde depósitos dentro de la célula como el retículo endoplásmico y las mitocondrias.

Obtener Ca ²⁺ dentro (y fuera de) el citosol

• Canales accionados por voltaje
  • abierto en respuesta a un cambio en el potencial de membrana, por ejemplo, la despolarización de un potencial de acción
  • se encuentran en células excitables:
    • músculo esquelético
    • músculo liso (Estos son los canales bloqueados por medicamentos, como la felodipina [Plendil®], utilizada para tratar la presión arterial alta. La afluencia de Ca ²⁺ contrae las paredes musculares lisas de las arteriolas, elevando la presión arterial. Las drogas bloquean esto.)
    • neuronas. Cuando el potencial de acción alcanza el terminal presináptico, la afluencia de Ca ²⁺ desencadena la liberación del neurotransmisor.
    • las células gustativas que responden a la sal.
  • permitir que unos 10 ⁶ iones fluyan en cada segundo siguiendo el gradiente de concentración empinado.
• Canales operados por receptor
  Estos se encuentran en la membrana possináptica y se abren cuando se unen al neurotransmisor. Ejemplo: Receptores NMDA.
• Receptores acoplados a proteína G (GPCR). Estos no son canales pero desencadenan una liberación de Ca ²⁺ del retículo endoplásmico como se describió anteriormente. Son activados por diversas hormonas y neurotransmisores (así como sustancias amargas en las células gustativas de la lengua).

Se devuelven los iones Ca ²⁺

• a la ECF por transporte activo utilizando
  • una bomba accionada por ATP llamada ATPasa Ca ²⁺;
  • dos intercambiadores Na ⁺ /Ca ²⁺. Estas bombas antipuerto aprovechan la energía de
    • 3 iones Na ⁺ fluyendo hacia ABAJO su gradiente de concentración para bombear un Ca ²⁺ contra su gradiente y
    • 4 iones Na ⁺ fluyen hacia abajo para bombear 1 Ca ²⁺ y 1 K ⁺ ion hasta sus gradientes de concentración.
• al retículo endoplásmico (y sarcoplásmico) usando otra ATPasa Ca ²⁺.

¿Cómo puede un ion tan simple como el Ca ²⁺ regular tantos procesos diferentes? Algunos factores en el trabajo:

• localización dentro de la célula (p. ej., liberada en un punto, el sistema T es un ejemplo, o diseminada por toda la célula)
• por la cantidad liberada (modulación de amplitud, “AM”)
• liberándolo en pulsos de diferentes frecuencias (modulación de frecuencia, “FM”)