9.12: Genes Imprimidos

Los genes impresos son genes cuya expresión está determinada por el progenitor que los aportó. Los genes impresos violan la regla habitual de herencia de que ambos alelos en un heterocigoto se expresan por igual.

Ejemplos de la regla habitual:

• Si un niño hereda el gen para el grupo sanguíneo A de cualquiera de los padres y el gen del grupo B del otro padre, el grupo sanguíneo del niño será AB.
• Si un niño hereda el gen que codifica la hemoglobina A de cualquiera de los padres y el gen que codifica la hemoglobina S del otro padre, los glóbulos rojos del niño contendrán cantidades aproximadamente iguales de los dos tipos de hemoglobina.

Pero hay algunas excepciones a esta regla. Se ha encontrado que un pequeño número de genes en mamíferos (~80 de ellos en un recuento reciente) y en angiospermas están impresos. Porque la mayoría de los genes impresos son reprimidos, ya sea

• el alelo materno (heredado de la madre) se expresa exclusivamente porque el alelo paterno (heredado del padre) está impreso o
• viceversa.

El proceso comienza durante la formación del gameto cuando

• en los machos se imprimen ciertos genes en los espermatozoides en desarrollo y
• en las hembras, otras están impresas en el huevo en desarrollo.

Todas las células de un hijo resultante tendrán el mismo conjunto de genes impresos tanto de su padre como de su madre EXCEPTO de aquellas células (“germoplasma”) que están destinadas a continuar haciendo gametos. Todas las huellas —tanto maternas como paternas— se borran en ellas.

Ejemplos

IGF2

— el gen que codifica el factor de crecimiento similar a la insulina-2

En humanos (y otros mamíferos como ratones y cerdos) se expresa el alelo IGF2 heredado del padre (paterno); el alelo heredado de la madre no lo es.

Si ambos alelos comiencen a expresarse en una célula, esa célula puede convertirse en un cáncer.

IGF2R

— el gen que codifica el receptor celular para Igf-2

En ratones se expresa el alelo IgF2R heredado de la madre; el del padre no lo es. La impronta diferencial da cuenta de esto, y el mecanismo se describe a continuación.

XIST

— el gen que codifica el ARN que convierte uno de los cromosomas X de una célula femenina en un cuerpo Barr inactivo. Este proceso es aleatorio en las células del feto femenino y por lo tanto NO es un ejemplo de impronta. Sin embargo, todas las células de sus membranas extraembrionarias (que forman el amnios, la placenta y el cordón umbilical) tienen inactivado el cromosoma X del padre. La impresión del locus XIST explica esto.

Mecanismo de impronta parental

El proceso de impronta inicia en los gametos donde se “marca” el alelo destinado a estar inactivo en el nuevo embrión (ya sea del padre o del de la madre según sea el caso). La marca parece ser metilación del ADN en el/los promotor (es) del gen.

Los grupos metilo se agregan a las citosinas (Cs) en el ADN. Cuando esto ocurre en tramos de Cs y Gs alternantes llamados sitios CpG en un promotor, evita la unión de factores de transcripción al promotor, cerrando así la expresión del gen.

Aunque la metilación parece ser la señal de impronta, mantener el gen cerrado puede requerir la producción de ARN.

La metilación —y por lo tanto la inactivación— de los promotores de genes supresores de tumores se encuentra frecuentemente en las células cancerosas.

El gen IgF2R

Figura 9.12.1 el gen IgF2R

Un reporte en Nature (16 de octubre de 1997) de Wutz et al, revela que:

En la copia madre (materna) del gen,

• hay un promotor aguas arriba (izquierda) que no está metilado y activo
• la unión de factores de transcripción a este promotor aguas arriba permite la transcripción de la cadena sentido del gen para producir ARN mensajero de IGF2R.
• También hay un conjunto aguas abajo de sitios CpG que están metilados

En la copia paterna (paterna) del gen IgF2R (la versión impresa)

• el promotor para la transcripción de IGF2R está metilado (e inactivo),
• pero el promotor aguas abajo no está metilado y activo.
• La transcripción de la cadena antisentido del promotor aguas abajo produce un ARN antisentido (un ARN largo no codificante) que participa en el cierre de su gen.

XIST

El locus XIST en el cromosoma X codifica un ARN largo no codificante que apaga todos (o casi todos) los otros genes del cromosoma, convirtiéndolo en un cuerpo Barr inactivo.

¿Es importante la impronta?

Sí.

• La herencia deliberada (en ratones) o accidental (en humanos) de dos copias de un cromosoma en particular de un progenitor y ninguna del otro progenitor suele ser fatal (aunque esté presente un genoma completo).
• La herencia de dos copias de uno de los genes de la madre y ninguna copia del padre (o viceversa) puede producir graves defectos de desarrollo.
  • El hecho de no heredar varios genes no impresos en el cromosoma #15 del padre provoca un trastorno congénito humano llamado síndrome de Prader-Willi.
  • La ausencia o mutación de un gen no impreso (UBE3A) en el cromosoma #15 de la madre causa el síndrome de Angelman.
• El fracaso de la impronta en las células somáticas puede llevar al cáncer.
  • Las células cancerosas en algunos casos de una malignidad llamada tumor de Wilms y muchos casos de cáncer de colon tienen ambas copias del gen IGF2 expresadas (donde solo debería estar una, la del padre).
  • La metilación reducida, y por lo tanto, una mayor expresión, de los protooncogenes puede conducir al cáncer, mientras que
  • el aumento de la metilación —y por lo tanto la disminución de la expresión— de genes supresores de tumores también puede hacerlo.

Impronta y Partenogénesis

La impronta es la razón por la que la partenogénesis (“nacimiento virgen”) no ocurre en los mamíferos. Dos genomas femeninos completos no pueden producir jóvenes viables debido a los genes impresos. Por ejemplo, el embrión necesita del gen Igf2 del padre porque la copia de la madre ha sido impresa y está inactiva.

• Un aislante —con una proteína unida denominada CTCF (“factor de unión a CCCTC”) (llamada así por una secuencia de nucleótidos que se encuentra en todos los aislantes) — impide que su gen Igf2 interactúe con los potenciadores necesarios para encenderlo.
• La copia del gen del padre puede activarse porque la metilación de su aislante impide la unión por CTCF para que los potenciadores puedan interactuar con el gen.

Sin embargo, dos ratones sanos de laboratorio han sido producidos por partenogénesis; es decir, que contienen dos genomas hembra (haploides). (Ver Kono, T. et al., Nature, 22 de abril de 2004.)

Esto se hizo fusionando dos ovocitos (así cada célula haploide):

• un ovocito normal con su gen Igf2 impreso (inactivado)
• un ovocito inmaduro
  • cosechado antes de que ocurra la impresión y
  • que contiene una deleción del aislante que bloquea la activación potenciadora del gen Igf2. Así, el gen Igf2 de este ovocito podría expresarse en el embrión en desarrollo.

De varios cientos de intentos, dos blastocistos resultantes no solo se implantaron con éxito en una madre sustituta sino que nacieron normalmente. Uno incluso creció y tuvo bebés propios.

Impronta en Plantas

Algunos genes en el endospermo de las angiospermas se imprimen mediante la adición de grupos metilo. Para algunos, ambas copias maternas (el endospermo es 3n) se expresan (desmetilan) mientras que el alelo masculino permanece cerrado. Para otros genes, son los alelos femeninos los que se imprimen y por lo tanto no se expresan mientras que el alelo masculino es funcional.