12.3: Oncogenes
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Las señales para la mitosis normal
Las células normales que crecen en cultivo no se dividirán a menos que sean estimuladas por uno o más factores de crecimiento presentes en el medio de cultivo (por ejemplo, Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF)). El factor de crecimiento se une a su receptor, una proteína de membrana integral incrustada en la membrana plasmática con su sitio de unión al ligando expuesto en la superficie de la célula. Ejemplos:
- el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR). El gen que lo codifica, EGFR, también se conoce como HER1.
- otro receptor del factor de crecimiento es codificado por el gen ERBB2 (también conocido como HER2.)
- La unión de un factor de crecimiento a su receptor desencadena una cascada de eventos de señalización dentro del citosol. Muchos de estos involucran
- quinasas — enzimas que unen grupos fosfato a otras proteínas. Ejemplos: las proteínas codificadas por SRC, RAF, ABL y la proteína de fusión codificada por BCR/ABL que se encuentran en la leucemia mielógena crónica (LMC).
- o moléculas que encienden las quinasas. Ejemplo: RAS. Las moléculas RAS residen en la superficie interna de la membrana plasmática donde sirven para unir la activación del receptor a quinasas “aguas abajo” como RAF.
- En la mayoría de los casos, la fosforilación activa la proteína y eventualmente transfiere la señal al núcleo.
Aquí la fosforilación activa factores de transcripción que se unen a promotores y potenciadores en el ADN, activando sus genes asociados. Ejemplos: AP-1, un heterodímero de las proteínas codificadas por jun y fos. Algunos de los genes activados por estos factores de transcripción codifican otros factores de transcripción (por ejemplo, myc).
Algunos de los genes activados por estos factores de transcripción posteriores codifican ciclinas que preparan a la célula para someterse a mitosis. Los genes que participan en cualquiera de los pasos anteriores pueden convertirse en oncogenes si se mutan para que su producto se vuelva constitutivamente activo (es decir, activo todo el tiempo incluso en ausencia de una señal positiva) o producen su producto en exceso. Las posibles causas incluyen si su promotor y/o potenciador se ha mutado (por ejemplo, el oncomouse: un ratón transgénico que tiene ambas copias de su gen myc bajo la influencia de promotores extra-poderosos) o pérdida (por ejemplo, por una translocación) de la 3'-UTR de su ARNm de modo que un microARN (miARN) que normalmente reprime la traducción ya no puede hacerlo.
Todos estos oncogenes actúan como dominantes; si la célula tiene un gen normal (llamado protooncogén) y un gen mutado (el oncogén) en un par de loci, el producto anormal toma el control. Ningún oncogén único puede, por sí mismo, causar cáncer. Sin embargo, puede aumentar la tasa de mitosis de la célula en la que se encuentra. Las células en división tienen un mayor riesgo de adquirir mutaciones, por lo que un clon de células que se dividen activamente puede producir subclones de células con un segundo, tercer, etc. oncogén. Cuando un clon pierde todo el control sobre su mitosis, está en camino de convertirse en un cáncer.
Esta gráfica (basada en el trabajo de E. Sinn et al, Cell 49:465 ,1987) muestra el efecto sinérgico de dos oncogenes. La fracción (%) de ratones transgénicos sin tumores se muestra en función de la edad.
Otros tipos de genes potenciales promotores del cáncer
- Genes que inhiben la apoptosis: El suicidio de las células dañadas —la apoptosis— proporciona un mecanismo importante para librar al cuerpo de células que podrían pasar a formar un cáncer. No es sorprendente entonces que inhibir la apoptosis pueda promover la formación de un cáncer. Ejemplo: Bcl-2. El producto de este gen inhibe la apoptosis. La sobreexpresión del gen es un sello distintivo de los cánceres de células B.
- Genes involucrados en reparar el ADN o detener la mitosis si fallan: Las mutaciones surgen de un error no reparado en el ADN. Por lo que cualquier gen cuyo producto participe en la reparación del ADN probablemente también pueda comportarse como un oncogén cuando se muta. Por ejemplo: ATM. ATM (="ataxia telangiectasia mutada”) recibe su nombre de una enfermedad humana de ese nombre, cuyos pacientes —entre otras cosas— tienen un mayor riesgo de cáncer. La proteína ATM también está involucrada en detectar daños en el ADN e interrumpir el ciclo celular cuando se encuentra daño. Se estima que el 1% total de los ~21.000 genes en el genoma humano son protooncogenes.
- Genes supresores de tumores: Los productos de algunos genes inhiben la mitosis. Estos genes se denominan genes supresores de tumores. A diferencia de los oncogenes, estos se comportan como recesivos —ambos alelos deben ser defectuosos para perder su efecto frenador sobre la mitosis.