15.4H: Células T auxiliares

Las células T son linfocitos T que pertenecen al subconjunto CD4 ⁺. Estas células tienen una serie de funciones directas, pero obtienen su nombre por la ayuda que brindan a otros tipos de células efectoras, como las células B y los linfocitos T citotóxicos (CTL). La ayuda consiste en citocinas secretadas que estimulan las células ayudadas.

Tipos de células T auxiliadoras

Se han identificado cuatro tipos:

• Th1
  • Estos participan tanto en la inmunidad mediada por células como en la inmunidad mediada por anticuerpos. Son esenciales para controlar patógenos intracelulares tales como virus y ciertas bacterias, por ejemplo, Listeria y Mycobacterium tuberculosis (el bacilo que causa la TB). Proporcionan “ayuda” mediada por citocinas a los linfocitos T citotóxicos, quizás el arma más potente del cuerpo contra los patógenos intracelulares.
• Th2
  • Estos proporcionan ayuda para las células B y son esenciales para la producción de anticuerpos IgE y también ayudan en la producción de algunas subclases de IgG. Se necesitan anticuerpos para controlar los patógenos extracelulares (que a diferencia de los parásitos intracelulares están expuestos a anticuerpos en la sangre y otros fluidos corporales).
• Tfh
  • Estos también proporcionan ayuda a las células B, lo que les permite convertirse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Esto ocurre en nidos de células linfoides llamadas folículos — en los ganglios linfáticos. Los linfocitos T auxiliares más abundantes son los ayudantes de células B llamados células T auxiliares foliculares (Tfh).
• Th17
  • Estos protegen las superficies (por ejemplo, piel, revestimiento del intestino) contra bacterias extracelulares.

Además, hay otro subconjunto relacionado que amortigua más que promueve las respuestas inmunitarias. Estas celdas, designadas Treg, se discuten en otra página. Enlace a él.

Origen de las células T auxiliadoras

Como todas las células T, las células Th surgen en el timo.

• Cuando adquieren CD4, se les llama células pre-TH.
• Cuando se les presenta tanto un antígeno como citocinas apropiadas, comienzan a proliferar y se activan.
• Es la naturaleza de la estimulación —el tipo de célula presentadora de antígeno y citocina (s )— la que determina en qué camino entran.

Células Th1

Figura 15.4.8.1 Celdas Th1 y Th2

Las células Th1 se producen cuando las células dendríticas y las células pre-TH forman una sinapsis inmunológica en la que la célula dendrítica presenta antígeno al receptor de antígeno de la célula T (TCR), y secreta interleucina 12 (IL-12) así como IFN-γ. La estimulación paracrina por estas citocinas hace que las células Th1 secreten sus propias linfocinas:

• interferón gamma (IFN-γ)
• factor de necrosis tumoral beta (TNF-β) (también conocido como linfotoxina)

Estos estimulan a los macrófagos para matar las bacterias que han engullido, reclutan otros leucocitos al sitio que producen inflamación, actúan sobre las células B para promover el cambio de clase de anticuerpos y ayudan a las células T citotóxicas (CTL) a hacer su trabajo y probablemente ayudan a convertir algunas de ellas en células de memoria.

Células Th2

Las células Th2 se producen cuando las células presentadoras de antígeno (CPA) presentan antígeno (por ejemplo, en gusanos parasitarios o ciertos alérgenos) al receptor de antígeno de las células T (TCR) junto con

• la molécula coestimuladora B7 (CD80 y 86)
• los estimulantes paracrinos interleucina 4 (IL-4) e interleucina 2 (IL-2).

La identidad de las APCs para las respuestas Th2 aún es incierta. Algunas investigaciones indican que los basófilos son los APCs, pero otras investigaciones cuestionan este papel.

Las principales linfocinas secretadas por las células Th2 son

• interleucina 4 (IL-4). Este
  • estimula el cambio de clase en las células B y promueve su síntesis de anticuerpos IgE.
  • actúa como un dispositivo de retroalimentación positiva que promueve que más células pre-TH entren en la vía Th2.
  • impide que los receptores de IFN-γ ingresen a la sinapsis inmunológica en las células pre-TH inhibiendo así que entren en la ruta Th1 (mostrada en rojo).
• Interleucina 13 (IL-13). Esto también promueve la síntesis de anticuerpos IgE así como el reclutamiento y activación de basófilos.
• Interleucina 5 (IL-5). Atrae y activa eosinófilos.

Se han encontrado dos factores de transcripción que juegan un papel crítico en la elección entre convertirse en una célula Th1 o Th2.

• T-bet para células Th1
• GATA3 para celdas Th2

T-bet produce células Th1

• activar los genes necesarios para la función Th1 (por ejemplo, para IFN-γ)
• bloqueando la actividad de GATA3.

Los ratones cuyos genes para T-bet han sido “noqueados” carecen de células Th1 y tienen un número elevado de células Th2 (haciéndolas susceptibles a trastornos mediados por Th2 como el asma).

GATA3 produce células Th2

• activar los genes necesarios para la función Th2 (por ejemplo, para IL-5)
• bloqueando la actividad de T-bet

Inhibición recíproca de células Th1 y Th2.

El estímulo antigénico que envía células pre-TH por un camino u otro también prepara el escenario para reforzar la respuesta.

Una respuesta Th1 inhibe la ruta Th2 de dos maneras:

• IFN-γ (mostrado arriba en rojo) e IL-12 inhiben la formación de células Th2
• IFN-γ también inhibe el cambio de clase en células B

Una respuesta Th2 inhibe la ruta Th1:

• IL-4 suprime la formación de Th1 (mostrado arriba en rojo)
• importancia para la salud pública: la infección por helmintos —común en los trópicos— aumenta el riesgo de enfermedades virales y bacterianas, y en ratones de laboratorio se ha demostrado que mejora las infecciones virales

Retroalimentación negativa de la formación de células Th1 y Th2

También hay evidencia de que tarde en la respuesta inmune, entran en juego mecanismos de retroalimentación negativa para amortiguar la respuesta.

• IL-4 mata (por apoptosis) a los precursores de las células dendríticas que inducen la ruta Th2 y, por lo tanto, una mayor producción de IL-4.
• IFN-γ eventualmente puede desactivar la respuesta Th1 que lo produjo.

Las células Th1 y Th2 tienen diferentes receptores de quimiocinas.

Las quimiocinas son citocinas que son quimiotácticas para (atraer) leucocitos. Los miembros de un grupo, que comparten un par de restos de cisteína (C) adyacentes cerca de su N-terminal, se denominan quimiocinas CC. Las quimiocinas se unen a receptores en el leucocito respondiente. Los receptores son proteínas transmembrana con el sitio de unión a quimiocinas expuesto en la superficie de la membrana plasmática. Los receptores de quimiocinas CC se denominan CCR.

Con sus diferentes funciones, podríamos esperar que las células Th1 y las células Th2 respondieran de manera diferente a las quimiocinas. Y así lo hacen.

Las células Th1 expresan el receptor de quimiocinas CCR5 (pero no CCR3).

Las células Th2 expresan el receptor de quimiocinas CCR3 (pero no CCR5).

CCR3

Una quimiocina que se une a CCR3 se llama eotaxina. Es secretada por células epiteliales y células fagocíticas en regiones donde se producen reacciones alérgicas.

CCR3 se encuentra en todas las células implicadas en respuestas alérgicas (por ejemplo, asma). Ellos son:

• Celdas Th2
• eosinófilos
• basófilos

CCR5

CCR5 se encuentra en

• Células Th1, especialmente aquellas en el tejido linfoide del intestino
• macrófagos

El CCR5 también actúa —junto con la molécula CD4— como un correceptor del VIH-1, el retrovirus que causa el SIDA. Este hecho puede explicar

• por qué la destrucción del tejido linfoide del intestino ocurre poco después de la infección por VIH;
• por qué ciertos hombres infectados por el VIH
  • con mutaciones heredadas que impiden la expresión de CCR5 o
  • que producen altos niveles del ligando natural para CCR5 (una quimiocina denominada CCL3L1, que presumiblemente compite con el VIH para acceder a CCR5)
  pueden tolerar su infección durante largos períodos sin progresar a un caso completo de SIDA;
• el colapso de la inmunidad mediada por células en las últimas etapas del SIDA

Ejemplo

Una ilustración llamativa: a un paciente con SIDA con leucemia se le realizó un trasplante de médula ósea de un donante cuyas células expresaban una versión no funcional de CCR5. Dos años después, el paciente no solo se curó de su leucemia sino también del SIDA.

Otro: Terapia génica en la que muestras de células T ^CD4+ de un paciente fueron tratadas in vitro para que su gen CCR5 no funcionara. Expandidos en cultivo y luego regresados al donante, cinco (de seis) pacientes tuvieron rebote en sus recuentos de células T ^CD4+.

Células Tfh

Figura 15.4.8.2 Ganglio linfático

Las células T auxiliares foliculares (Tfh) son células T auxiliares CD4 ⁺ que se encuentran en nidos de células B llamadas folículos, en los ganglios linfáticos. Cuando se exponen (en el área paracortical del ganglio linfático) a células que les presentan antígeno, por ejemplo, células dendríticas y un cóctel de citocinas migran hacia los folículos. Los estímulos combinados de unión de antígeno a su TCR y exposición a citocinas activan un factor de transcripción llamado Bcl-6 (identificado por primera vez en un infoma B - c ell l). Bcl-6 activa una colección de genes que, entre otras cosas, hacen que las células Tfh formen una sinapsis inmunológica con aquellas células B que expresan los fragmentos de antígeno en moléculas de histocompatibilidad de clase II que coinciden con su TCR.

Varios otros pares de ligandos y sus receptores estabilizan la sinapsis, incluyendo la interacción entre CD28 en la célula Tfh y su ligando, B7, en la célula B. Estas interacciones de unión estimulan a las células B a

• someterse a cambio de clase con la síntesis de otras clases de anticuerpos (excepto IgE)
• someterse a maduración por afinidad
• formar células plasmáticas secretoras de anticuerpos y células B de memoria

Esta intensa actividad dentro del folículo forma un centro germinal. Todavía no es seguro si las células Tfh representan una clase distinta de células Th o simplemente son una etapa adicional en la maduración de las células Th1, Th2 o Th17.

Células Th17

Las células Th17 son un subconjunto recientemente identificado de células T auxiliares ^CD4+. Se encuentran en las interfaces entre el ambiente externo y el ambiente interno, por ejemplo, piel y revestimiento del tracto GI. Probablemente comiencen como otras células Th “ingenuas”, pero cuando se exponen a

• células que les presentan antígeno, por ejemplo, células dendríticas
• varias citocinas que transforman notablemente el factor de crecimiento beta TGF-β e IL-6

entran en una vía distinta de la de las células Th1, Th2 y Tfh. Los estímulos combinados de unión de antígeno al TCR y exposición a las citoquinas activan un receptor retinoide nuclear denominado RORγT. Se trata de un factor de transcripción que activa una colección de genes que, entre otras cosas, lleva a

• la síntesis y secreción de IL-17 (dando nombre a las células)
• aumento de la síntesis del receptor de membrana plasmática para la interleucina IL-23. La interacción de IL-23 (quizás secretada por células dendríticas cercanas) con el receptor impulsa la rápida proliferación de las células Th17

Situadas en la piel y el revestimiento del tracto GI, las células Th17 se posicionan para atacar hongos y bacterias en esas ubicaciones. Lo hacen secretando defensinas y reclutando células secuestrantes, especialmente neutrófilos, al sitio. El resultado: despejar a los invasores con inflamación acompañante.

Pero la inflamación es un arma de doble filo. Por lo tanto, no es sorprendente que las células Th17 hayan sido implicadas como potentes efectores de trastornos inflamatorios tan dañinos como

• Enfermedad de Crohn (una inflamación del intestino delgado)
• Colitis ulcerosa (inflamación del intestino grueso)
• Psoriasis (inflamación de la piel)
• Un modelo animal (en ratones) de esclerosis múltiple
• Artritis reumatoide

Tabla de resumen

Tipo	Estímulo de	Factor de Transcripción Maestro	Citocina (s) efectora	Células de destino principales	Dianas de efectos/funciones	Efectos Patológicos
Th1		T-bet	IFN-γ y TNF-β	Macrófagos, células dendríticas	Patógenos intracelulares	Autoinmunidad; alergias mediadas por células
Th2	IL-4	GATA3		Eosinófilos, basófilos, células B	Varios helmintos	Asma y alergias mediadas por IgE
Tfh		Bcl-6		Células B	Recombinación por cambio de clase y maduración de afinidad de anticuerpos	¿Enfermedades autoinmunes?
Th17	TGF-β más IL-6 Inhibido por el ácido retinoico	RORγT		Neutrófilos	Bacterias y hongos extracelulares median la inflamación	Enfermedades autoinmunes
PtReg	TGF-β menos IL-6 Estimulado por ácido retinoico e IL-2	Foxp3		todos los demás tipos de células T	Inmunosupresión; antiinflamatorio	¿Ninguno?

Colaboradores y Atribuciones

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