15.4W: Vacunas

Inmunización activa o vacunación

Los términos vacunación y vacuna derivan del trabajo de Edward Jenner quien, hace más de 200 años, demostró que inocular a las personas con material de lesiones cutáneas causadas por la viruela vacuna (L. vaccine, de vacas) las protegía de la enfermedad altamente contagiosa y frecuentemente mortal de la viruela. Desde la época de Jenner, el término se ha conservado para cualquier preparación de patógenos muertos o debilitados, o sus productos, que cuando se introducen en el cuerpo, estimula la producción de anticuerpos protectores o células T sin causar la enfermedad. En términos moleculares, el objetivo es introducir antígeno (s) inofensivo (s) con epítopos que también se encuentran en el patógeno.

La vacunación también se llama inmunización activa porque se estimula el sistema inmunitario para desarrollar su propia inmunidad contra el patógeno. La inmunidad pasiva, en contraste, resulta de la inyección de anticuerpos formados por otro animal (por ejemplo, caballo, humano) que brindan protección inmediata, pero temporal, para el receptor.

Tipos de Vacunas

Organismos enteros muertos

En este enfoque relativamente crudo, la vacuna está hecha de todo el organismo, muerta para hacerla inofensiva. Las vacunas contra la fiebre tifoidea y el cólera son ejemplos.

Organismos atenuados

Aquí, el organismo ha sido cultivado para reducir su patogenicidad, pero aún así retener algunos de los antígenos de la forma virulenta. El Bacillus Calmette-Guérin (BCG) es una versión debilitada de la bacteria que causa tuberculosis en vacas. BCG se usa como vacuna contra la tuberculosis en muchos países europeos, pero rara vez se usa en Estados Unidos.

Toxoides

En algunas enfermedades, la difteria y el tétanos son ejemplos notorios, no es el crecimiento de la bacteria lo que es peligroso, sino la toxina proteica que es liberada por ella. Tratar la toxina con, por ejemplo, formaldehído, desnaturaliza la proteína para que ya no sea peligrosa, sino que conserva algunos epítopos en la molécula que provocarán anticuerpos protectores.

Moléculas de superficie

Es más probable que los anticuerpos sean protectores si se unen a la superficie del patógeno invasor desencadenando su destrucción. Varias vacunas emplean moléculas superficiales purificadas:

• La vacuna contra la influenza contiene hemaglutininas purificadas de los virus actualmente en circulación en todo el mundo.
• El gen que codifica una proteína expresada en la superficie del virus de la hepatitis B, llamado antígeno de superficie de la hepatitis B o HBsAg, ahora se puede expresar en células de E. coli y proporciona el material para una vacuna efectiva. La infección por hepatitis B está fuertemente asociada con el desarrollo de cáncer de hígado. Aquí entonces está una vacuna contra un cáncer.
• Los genes que codifican las proteínas de la cápside de 9 cepas del virus del papiloma humano (VPH) se pueden expresar en levadura y las proteínas recombinantes resultantes se incorporan en una vacuna (Gardasil 9®). Debido a que la infección con algunas de estas cepas de VPH puede llevar al cáncer de cuello uterino, aquí hay otra vacuna contra el cáncer.
• Unas 80 cepas diferentes de Streptococcus pneumoniae causan neumonía en humanos. Difieren en la química de la cápsula de polisacáridos que los rodea y dificulta que los fagocitos los envuelvan por endocitosis. Una vacuna actual consiste en pequeñas cantidades de los polisacáridos capsulares purificados de las 23 cepas más comunes y/o peligrosas.

Virus inactivados

Al igual que las vacunas bacterianas muertas, estas vacunas contienen partículas de virus completas que han sido tratadas (nuevamente, a menudo con formaldehído) para que no puedan infectar las células del huésped pero aún así retengan algunos epítopos inalterados. La vacuna Salk contra la polio (IPV) es un ejemplo.

Virus atenuado

En estas vacunas, el virus aún puede infectar pero se ha debilitado tanto que ya no es peligroso. Las vacunas contra el sarampión, las paperas y la rubéola (“sarampión alemán”) son ejemplos. La vacuna contra la polio oral Sabin (OPV) es otro ejemplo. Tiene ventajas sobre la vacuna Salk en que

• se administra por vía oral y no por inyección;
• los virus que contiene pueden propagarse a los demás miembros de la familia del vacunado así inmunizándolos también.

Tiene la desventaja de que en raras ocasiones una de las cepas de la vacuna recupera plena virulencia y causa la enfermedad. Por ello, la vacuna Salk se ha convertido una vez más en la vacuna preferida a nivel mundial.

Ejemplo: Un nuevo método de atenuación

Las diversas vacunas de virus atenuados en uso actual fueron desarrolladas por métodos bastante impredecibles. Sin embargo, los científicos han estado trabajando en una tecnología que explota el fenómeno del sesgo de codones, que puede hacer posible el desarrollo racional de vacunas más seguras.

Un grupo, en la Universidad Stony Brook (ver J.R. Coleman et al., Science, 27 de junio de 2008), ha diseñado el virus de la polio con cientos de mutaciones en los genes que codifican su proteína de la cápside. Sin embargo, cada una de ellas es una mutación “silenciosa”; es decir, simplemente cambia el codón del aminoácido a un codón diferente para el mismo aminoácido. Cuando crearon los virus de la polio en los que pares de nuevos codones eran los que el virus de la polio silvestre evita usar (porque su hospedador humano sí), encontraron que los nuevos virus eran mucho menos infecciosos que los originales. Pero tenga en cuenta, que este procedimiento no introdujo ningún cambio en la secuencia de aminoácidos de la proteína de la cápside. Por lo que uno esperaría que todos los epítopos reconocidos por el sistema inmune quedaran inalterados. Y, efectivamente, pasaron a demostrar que los ratones inmunizados con el virus sintético estaban protegidos de enfermedades causadas por el virus salvaje.

Como se mencionó anteriormente, uno de los problemas asociados con la vacuna contra la polio del virus vivo atenuado (Sabin) es la rara mutación de espalda a virulencia completa. Tal retromutación en estos virus diseñados sería extremadamente improbable considerando los cientos de mutaciones silenciosas que tendrían que revertirse.

Cuadro de resumen: Aquí hay una tabla que describe algunas de las vacunas más utilizadas en humanos.

Agente de enfermedades	Preparación	Notas
Difteria	Toxoide	A menudo se administra en una sola preparación DTaP (Daptacel®) para bebés y niños pequeños; Tdap para adolescentes y adultos (las letras minúsculas significan las cantidades más pequeñas de los antígenos de difteria y tos ferina en Tdap).
Tétanos	Toxoide
Tos ferina	Bacterias muertas (“P”) o sus componentes purificados (tos ferina acelular = “aP”)
Polio	Virus inactivados	Vacuna antipoliomielítica inactivada: IPV (Salk)
	Virus atenuado	Vacuna oral contra la polio; OPV (Sabin) Ambas vacunas trivalentes (tipos 1, 2 y 3)
Hepatitis A	Virus inactivados	HAVRIX® y VAQTA®; también disponibles en un solo disparo con HBsAg (Twinrix®)
Hepatitis B	Proteína (HBsAg) de la superficie del virus	Hecho por tecnología de ADN recombinante
Rotavirus	Virus atenuado (Rotarix®) o 5 cepas del virus (RotaTeq®)	para prevenir esta grave enfermedad diarreica en lactantes
Virus del Papiloma Humano (VPH)	Proteína de la cápsida de 9 cepas del virus	Gardasil 9®; fabricado por tecnología de ADN recombinante
Difteria, tétanos, tos ferina, polio y hepatitis B	Utiliza tos ferina acelular e IPV (Salk)	Pediarix®; vacuna combinada que se administra en 3 dosis a lactantes
Difteria, tétanos, tos ferina, polio y Hemophilus influenzae tipo b (Hib)	Utiliza tos ferina acelular e IPV (Salk)	Pentacel®; vacuna combinada que se administra en 4 dosis a lactantes
Sarampión	Virus atenuado	A menudo se da como una mezcla (MMR) No aumente el riesgo de autismo. (Tampoco las vacunas que contengan timerosal como conservante.)
Paperas	Virus atenuado
Rubéola	Virus atenuado
Varicela (Varicela)	Virus varicela-zóster atenuado (VZV)	También disponible combinado con MMR (“MMRV” o ProQuad®)
Cólera	Bacterias muertas	Tres vacunas orales disponibles
Influenza	Hemaglutininas	Contiene hemaglutininas de los virus tipo A y tipo B recientemente en circulación
	Virus atenuado	FluMist® — contiene virus debilitados del tipo B y dos cepas tipo A recientemente en circulación
Infecciones neumocócicas	Polisacáridos capsulares	Una mezcla de los polisacáridos capsulares de 23 tipos comunes. Funciona mal en infantes.
	13 polisacáridos capsulares conjugados a proteína (“PCV13")	Moviliza células T cooperadoras; funciona bien en bebés.
Enfermedad meningocócica	4 polisacáridos conjugados a proteína	Prevenir brotes entre nuevos grupos de adultos jóvenes, por ejemplo, estudiantes universitarios de primer año, reclutas militares
Hemophilus influenzae, tipo b (Hib)	Polisacárido capsular conjugado a proteína	Previene la meningitis en niños
Rabia	Virus inactivados	Vacuna preparada a partir de cultivos de células diploides humanas (HDCV) o células de embrión de pollo (PCECV)
Viruela	Virus vacciniano	A pesar de la erradicación global de la viruela, se utiliza para proteger contra un posible ataque bioterrorista
Ántrax	Extracto de bacterias atenuadas	Principalmente para veterinarios y personal militar
Tifoidea	Hay tres tipos disponibles: 1. bacterias muertas 2. bacterias vivas, atenuadas (oral) 3. polisacárido conjugado a proteína
Fiebre amarilla	Virus atenuado
Tuberculosis	Bacterias atenuadas (BCG)	Rara vez se usa en los EE.

Algunos de los triunfos de la vacunación

El mayor triunfo es la erradicación de la viruela del planeta, sin que se hayan encontrado casos naturales desde 1977. “De origen natural” porque un caso (fatal) ocurrió más tarde tras la liberación accidental del virus en un laboratorio. Hasta donde el público sabe, el virus de la viruela ahora solo existe en laboratorios en Estados Unidos y Rusia. Actualmente existe un vigoroso debate sobre si estos deben ser destruidos. Si alguna vez la viruela volviera a salir al medio ambiente, los resultados podrían ser devastadores porque ya no se administra la vacuna contra la viruela y así la población totalmente susceptible a la enfermedad crece año tras año.

Ya está en marcha un programa para tratar de eliminar la poliomielitis del mundo. A excepción de los casos causados por OPV, la enfermedad ahora ha sido eliminada del hemisferio occidental. Los brotes de polio aún ocurren en África, el subcontinente indio y partes del Cercano Oriente. En el cuadro 1 se compara el número de casos de enfermedad en Estados Unidos en un año representativo (ya sea antes de que estuviera disponible una vacuna o antes de que entrara en uso generalizado) con el número de casos reportados en 1994.

Tabla 1

Enfermedad	Total de casos	Año	Casos en 1994	% Cambio
Difteria	206,939	1921	2	-99.9%
Sarampión	894,134	1941	963	-99.9%
Paperas	152,209	1968	1537	-99.9%
Tos ferina	265,269	1934	4617	-99.9%
Poliomielitis*	21,269	1952	0	-100%
Rubéola	57,686	1969	227	-99.9%
Tétanos	1,560	1923	51	-99.9%

*Desde 1979, un promedio de 8 casos de poliomielitis han ocurrido en Estados Unidos cada año que se adquieren de la propia vacuna (OPV, la vacuna Sabin). Por ello, se está reintroduciendo la vacuna del virus “muerto” (IPV, la vacuna Salk). Al 17 de junio de 1999, se recomienda que en el futuro todos los niños reciban 4 dosis de la vacuna Salk y —salvo en circunstancias especiales— ninguna de la vacuna Sabin.

Problemas de Desarrollo de Vacunas

Con tantos triunfos, ¿por qué las vacunas no han eliminado otras enfermedades comunes como la malaria y la infección por VIH-1?

Un problema es que las vacunas experimentales a menudo provocan una respuesta inmune que en realidad no protege contra la enfermedad. La mayoría de las vacunas inducen preferentemente la formación de anticuerpos en lugar de inmunidad mediada por células. Esto está bien para aquellas enfermedades causadas por

• toxinas (difteria, tétanos)
• bacterias extracelulares (neumococos)
• incluso virus que deben pasar a través de la sangre para llegar a los tejidos donde hacen su daño (polio, rabia)

Pero los virus son parásitos intracelulares, fuera del alcance de los anticuerpos mientras residen dentro de sus células diana. Deben ser atacados por la rama mediada por células del sistema inmune, como por los linfocitos T citotóxicos (CTL). La mayoría de las vacunas hacen un mal trabajo al provocar inmunidad mediada por células (CMI).

Ejemplo:

Gran parte del trabajo temprano y hasta ahora infructuoso sobre las vacunas anti-VIH-1 se ha centrado en la respuesta de anticuerpos del animal de prueba. Los anticuerpos pueden tener un papel en la prevención de la infección o minimizar su propagación, pero las respuestas mediadas por células probablemente resultarán mucho más importantes. Ciertamente hay miles de pacientes que mueren de SIDA a pesar de sus altos niveles de anticuerpos anti-VIH-1. La prueba más extendida para la infección por VIH-1 no detecta la presencia del virus sino la presencia de anticuerpos contra el virus.

Vacunas de ADN

Con las vacunas de ADN, al sujeto no se le inyecta el antígeno sino con ADN que codifica el antígeno.

El ADN se incorpora en un plásmido que contiene

• Secuencias de ADN que codifican uno o más antígenos proteicos o, a menudo, simplemente epítopos del antígeno o antígenos completos;
• Secuencias de ADN que incorporan un promotor que permitirá que el ADN sea transcrito de manera eficiente en las células humanas.
• Algunas veces también se incluyen secuencias de ADN que codifican moléculas coestimuladoras y secuencias que dirigen la proteína expresada a ubicaciones intracelulares específicas (por ejemplo, retículo endoplásmico).

La vacuna de ADN se puede inyectar en un músculo tal como lo son las vacunas convencionales. A diferencia de las vacunas convencionales, las vacunas de ADN provocan respuestas inmunitarias mediadas por células y mediadas por anticuerpos.

La respuesta mediada por células

• El plásmido es captado por una célula presentadora de antígeno (APC) como una célula dendrítica.
• El gen o genes que codifican los diversos componentes son transcritos y traducidos.
• Los productos proteicos se degradan en péptidos.
• Estos se exponen en la superficie celular enclavada en moléculas de histocompatibilidad clase I donde
• sirven como un poderoso estimulante para el desarrollo de la inmunidad mediada por células.

La respuesta mediada por anticuerpos

• Si el plásmido es captado por otras células (por ejemplo, células musculares), las proteínas sintetizadas se liberan y pueden ser engullidas por células presentadoras de antígeno (incluidas las células B).
• En este caso, las proteínas se degradan en la vía de clase II y se presentan a las células T auxiliares.
• Estas secretan linfocinas que ayudan a las células B a producir anticuerpos.

Hasta el momento, la mayor parte del trabajo sobre vacunas de ADN se ha realizado en ratones donde han demostrado ser capaces de protegerlos contra la tuberculosis, el SARS, la viruela y otros patógenos intracelulares. Además, más de una docena de vacunas de ADN diferentes contra el VIH-1 la causa del SIDA están en ensayos clínicos.