15.6.1.7: Hormonas sexuales
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Los ovarios de hembras sexualmente maduras secretan tanto una mezcla de estrógenos (de los cuales 17 β-estradiol es el más abundante y potente) como progesterona.
Estrógenos
Los estrógenos son esteroides y son los principales responsables de la conversión de las niñas en mujeres sexualmente maduras, incluyendo:
- desarrollo de los senos
- mayor desarrollo del útero y la vagina
- ampliación de la pelvis
- crecimiento del vello púbico y axilar
- aumento en el tejido adiposo (graso)
- participar en la preparación mensual del cuerpo para un posible embarazo
- participar en el embarazo si ocurre
Los estrógenos también tienen efectos no reproductivos. Por ejemplo, antagonizan los efectos de la hormona paratiroidea, minimizando la pérdida de calcio de los huesos y ayudando así a mantener los huesos fuertes. También promueven la coagulación de la sangre.
Progesterona
La progesterona también es un esteroide. Tiene muchos efectos en el cuerpo, algunos no tienen nada que ver con el sexo y la reproducción. Aquí nos centraremos en el papel de la progesterona en el ciclo menstrual y el embarazo.
Cómo los estrógenos y la progesterona logran sus efectos
Los esteroides como los estrógenos y la progesterona son moléculas pequeñas e hidrofóbicas que se transportan en la sangre unidas a una globulina sérica.
- En las células “diana”, es decir, las células que cambian su expresión génica en respuesta a la hormona, se unen a proteínas receptoras localizadas en el citoplasma y/o núcleo.
- El complejo hormona-receptor ingresa al núcleo (si se forma en el citoplasma) y se une a secuencias específicas de ADN, llamadas los elementos de respuesta al estrógeno (o progesterona).
- Los elementos de respuesta se localizan en los promotores de genes.
- El complejo hormona-receptor actúa como un factor de transcripción (a menudo reclutando otros factores de transcripción para ayudar) que activa (a veces desactiva) la transcripción de esos genes.
- La expresión génica en la célula produce la respuesta.
Algunas células “diana” también tienen otros tipos de receptores de estrógeno y progesterona que están incrustados en una membrana (retículo endoplásmico y membrana plasmática respectivamente). La unión de la hormona a ellos produce efectos más rápidos que los de los receptores nucleares. Por ejemplo, los espermatozoides humanos tienen receptores que dentro de un segundo de estar expuestos a la progesterona activan los espermatozoides para aumentar la motilidad.
Regulación de Estrógenos y Progesterona
La síntesis y secreción de estrógenos es estimulada por la hormona folículo-estimulante (FSH), la cual es, a su vez, controlada por la hormona liberadora de gonadotropina hipotalámica (GnRH).
| Hipotálamo | → | GnRH | → | Hipófisis | → | FSH | → | Folículo | → | Estrógenos |
Los altos niveles de estrógenos suprimen la liberación de GnRH (barra) proporcionando un control de retroalimentación negativa de los niveles hormonales.
Funciona así: La secreción de GnRH depende de ciertas neuronas en el hipotálamo que expresan un gen (KISS-1) que codifica una proteína de 145 aminoácidos. De esto se cortan varios péptidos cortos llamados colectivamente kisspeptina. Estos son secretados y se unen a receptores acoplados a proteína G en la superficie de las neuronas GnRH estimulándolas para liberar GnRH. Sin embargo, los altos niveles de estrógeno (o progesterona o testosterona) inhiben la secreción de kisspeptina y suprimen la producción posterior de esas hormonas.
La producción de progesterona es estimulada por la hormona luteinizante (LH), que también es estimulada por la GnRH.
| Hipotálamo | → | GnRH | → | Hipófisis | → | LH | → | Cuerpo lúteo | → | Progesterona |
Los niveles elevados de progesterona se controlan por sí mismos por el mismo bucle de retroalimentación negativa utilizado por el estrógeno (y la testosterona).
El Ciclo Menstrual
Aproximadamente cada 28 días, parte de la sangre y otros productos de la desintegración del revestimiento interno del útero (el endometrio) se descargan del útero, un proceso llamado menstruación. Durante este tiempo comienza a desarrollarse un nuevo folículo en uno de los ovarios. Después de que cesa la menstruación, el folículo continúa desarrollándose, secretando una cantidad cada vez mayor de estrógeno a medida que lo hace.
- El aumento del nivel de estrógeno hace que el endometrio se vuelva más grueso y esté más rico en vasos sanguíneos y glándulas.
- Un aumento del nivel de LH hace que el óvulo en desarrollo dentro del folículo complete la primera división meiótica (meiosis I), formando un ovocito secundario.
- Después de aproximadamente dos semanas, hay un repentino aumento en la producción de LH.
- Este aumento en la LH desencadena la ovulación: la liberación del ovocito secundario a la trompa de Falopio.
- Bajo la influencia continua de la LH, el folículo ahora vacío se convierte en un cuerpo lúteo (de ahí el nombre de hormona luteinizante para LH).
- Estimulado por LH, el cuerpo lúteo secreta progesterona que
- continúa la preparación del endometrio para un posible embarazo
- inhibe la contracción del útero
- inhibe el desarrollo de un nuevo folículo
- Si no se produce la fertilización (que suele ser el caso)
- el aumento del nivel de progesterona inhibe la liberación de GnRH que, a su vez, inhibe la producción adicional de progesterona
- A medida que disminuye el nivel de progesterona
- el cuerpo lúteo comienza a degenerar
- el endometrio comienza a descomponerse, sus células cometiendo muerte celular programada
- se levanta la inhibición de la contracción uterina
- comienzan las hemorragias y los calambres de la menstruación.
Fertilización
La fertilización del óvulo también está influenciada por la progesterona. Los espermatozoides nadan hacia el óvulo por quimiotaxis siguiendo un gradiente de progesterona secretada por las células que rodean el óvulo. La progesterona abre los canales de CatSper (“esperma catiónico”) en la membrana plasmática que rodea la porción anterior de la cola del esperma. Esto permite una afluencia de iones Ca 2+ lo que hace que el flagelo lata más rápida y vigorosamente.
Embarazo
A medida que el óvulo fertilizado pasa por la trompa de Falopio, sufre sus primeras divisiones mitóticas. Al final de la semana, el embrión en desarrollo se ha convertido en una bola hueca de células llamada blastocisto. En este momento, el blastocisto llega al útero y se incrusta en el endometrio, un proceso llamado implantación. Con la implantación, se establece el embarazo.
El blastocisto tiene dos partes:
- la masa celular interna, que se convertirá en el bebé
- el trofoblasto, que
- se desarrollan en la placenta y el cordón umbilical
- comienzan a secretar gonadotropina coriónica humana (HCG).
La HCG es una glicoproteína. Es un heterodímero de la misma subunidad alfa (de 92 aminoácidos) utilizada por TSH, FSH y LH y una subunidad beta única (de 145 aminoácidos). La HCG se comporta de manera muy parecida a FSH y LH con una excepción crucial: NO es inhibida por un aumento del nivel de progesterona. Así, la HCG previene el deterioro del cuerpo lúteo al final de la cuarta semana y permite que el embarazo continúe más allá del final del ciclo menstrual normal. Debido a que solo el trofoblasto implantado produce HCG, su aparición temprana en la orina de las mujeres embarazadas proporciona la base para la prueba de embarazo más utilizada (que puede proporcionar una señal positiva incluso antes de que la menstruación hubiera comenzado de otra manera). A medida que el embarazo continúa, la placenta se convierte en una fuente importante de progesterona, y su presencia es esencial para mantener el embarazo. A las madres en riesgo de dar a luz demasiado pronto se les puede dar una progestina sintética para ayudarles a retener el feto hasta que esté a término.
Nacimiento
Hacia el final del embarazo,
- La placenta libera grandes cantidades de CRH que estimula la secreción de las glándulas pituitarias tanto de la madre como de su feto.
- ACTH, que actúa sobre sus glándulas suprarrenales provocando que liberen el precursor de estrógeno sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS).
- Esto es convertido en estrógeno por la placenta.
- El aumento del nivel de estrógeno hace que las células musculares lisas del útero
- sintetizar connexinas y formar uniones gap. Las uniones de brecha conectan las celdas eléctricamente para que se contraigan juntas a medida que comienza el trabajo de parto
- expresan receptores para oxitocina.
- La oxitocina es secretada por el lóbulo posterior de la hipófisis así como por el útero.
- Las prostaglandinas se sintetizan en la placenta y el útero.
- La inhibición normal de la contracción uterina por progesterona se desactiva por varios mecanismos, mientras que
- tanto la oxitocina como las prostaglandinas hacen que el útero se contraiga y comience el parto.
Tres o cuatro días después del nacimiento del bebé, los senos comienzan a secretar leche. La síntesis de leche es estimulada por la hormona hipofisaria prolactina (PRL), y su liberación de los senos es estimulada por la oxitocina. La leche contiene un péptido inhibidor. Si los senos no están completamente vaciados, el péptido se acumula e inhibe la producción de leche. Esta acción autocrina iguala así la oferta con la demanda.
Otras Hormonas
- Relaxina
A medida que se acerca el momento del nacimiento en algunos animales (por ejemplo, cerdos, ratas), se ha encontrado que este polipéptido:- relajar los ligamentos púbicos
- suavizar y agrandar la abertura hacia el cuello uterino
La relaxina se encuentra en humanos embarazadas pero en niveles más altos al principio del embarazo que cerca del momento del nacimiento. La relaxina promueve la angiogénesis, y en los seres humanos probablemente juega un papel más importante en el desarrollo de la interfaz entre el útero y la placenta que hace en el proceso de nacimiento.
- Activinas, Inhibinas, Folistatina.
Estas proteínas se sintetizan dentro del folículo. Las activinas e inhibinas se unen a folistatina. Las activinas aumentan la acción de la FSH; las inhibinas, como su nombre indica, la inhiben. Lo importantes que son en los humanos queda por verse. Sin embargo, el importante papel que desempeñan la activina y la folistatina en el desarrollo embrionario de los vertebrados justifica mencionarlos aquí.
Anticonceptivos orales - la “píldora”
La inhibición por retroalimentación de la secreción de GnRH por estrógenos y progesterona proporciona la base para la forma de anticoncepción más utilizada. Decenas de diferentes formulaciones de estrógenos sintéticos o progestinas (parientes de progesterona o ambos están disponibles. Su inhibición de GnRH impide el aumento de mitad del ciclo de LH y la ovulación. De ahí que no haya óvulo para fertilizar. Por lo general, la preparación se toma durante aproximadamente tres semanas y luego se detiene el tiempo suficiente para que ocurra la menstruación normal. Los principales efectos secundarios de la píldora provienen de una mayor tendencia a la formación de coágulos sanguíneos (el estrógeno mejora la coagulación de la sangre).
RU-486
RU-486 (también conocido como mifepristona) es un esteroide sintético relacionado con la progesterona. A diferencia de las progestinas sintéticas utilizadas en los anticonceptivos orales que imitan las acciones de la progesterona, RU-486 es un antagonista de la progesterona; es decir, bloquea la acción de la progesterona. Lo hace uniéndose más estrechamente al receptor de progesterona que a la progesterona misma pero sin los efectos biológicos normales:
- El complejo RU-486/receptor no es activo como factor de transcripción.
- Así, los genes que son activados por la progesterona son apagados por RU-486.
- Ya no se sintetizan las proteínas necesarias para establecer y mantener el embarazo.
- El endometrio se descompone.
- El embrión se desprende de él y ya no puede producir gonadotropina coriónica (HCG).
- En consecuencia, el cuerpo lúteo cesa su producción de progesterona.
- Se levanta la inhibición de la contracción uterina.
- Pronto se expulsa el embrión y los productos de descomposición del endometrio.
Estas propiedades de RU-486 han provocado que se utilice para inducir el aborto de un feto no deseado. En la práctica, el médico asiste al proceso administrando una prostaglandina sintética (por ejemplo, misoprostol [Cytotec®]) 36—48 horas después de administrar la dosis de RU-486. El uso de RU-486 generalmente se limita a las primeras siete semanas de embarazo. RU-486 se ha utilizado desde hace muchos años en algunos países. Sin embargo, las controversias en torno al aborto en Estados Unidos impidieron que se autorizara su uso aquí hasta septiembre de 2000.
Menopausia
El ciclo menstrual continúa por muchos años. Pero eventualmente, generalmente entre los 42 y 52 años de edad, los folículos se vuelven menos sensibles a FSH y LH. Comienzan a secretar menos estrógeno. La ovulación y la menstruación se vuelven irregulares y finalmente cesan. Este cese se llama menopausia.
Con los niveles de estrógeno ahora corriendo una décima parte o menos de lo que habían sido, el hipotálamo se libera de su influencia inhibitoria (barra). Como resultado ahora estimula a la hipófisis a una mayor actividad. Las concentraciones de FSH y LH en la sangre ascienden a diez o más veces sus valores anteriores. Estos niveles elevados pueden causar una variedad de síntomas físicos y emocionales desagradables.
Terapia de Reemplazo Hormonal (HRT)
Muchas mujeres menopáusicas eligen tomar una combinación de estrógeno y progesterona después de que dejan de hacer las suyas. Los beneficios son (1) reducción de los síntomas desagradables de la menopausia y (2) una reducción en la pérdida de calcio de los huesos y por lo tanto una reducción en la osteoporosis y las fracturas que la acompañan. También se creía que la TRH reducía el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, un estudio reciente de 16,000 mujeres menopáusicas se detuvo 3 años antes cuando se encontró que, de hecho, la TRH aumentó (aunque solo ligeramente) no disminuyó la incidencia de enfermedades cardiovasculares. Quizás los moduladores selectivos sintéticos de respuesta a estrógenos o SERM (raloxifeno es un ejemplo) proporcionarán los efectos protectores sin los dañinos.
Estrógenos ambientales
Algunas sustancias que encuentran su camino en el medio ambiente, como
- DDE, un producto de descomposición del insecticida DDT que alguna vez fue ampliamente utilizado
- El DDT en sí mismo, todavía se usa en algunos países (por ejemplo, México)
- PCB, productos químicos utilizados una vez en una amplia variedad de aplicaciones industriales
puede unirse a los receptores de estrógenos (y andrógenos) e imitar (débilmente) los efectos de la hormona. Esto ha creado ansiedad de que puedan ser responsables de efectos nocivos como cáncer y bajos recuentos de espermatozoides.
No obstante, todavía hay poca evidencia que apoye estas preocupaciones. No se ha encontrado relación epidemiológica entre la incidencia de cáncer de mama y los niveles de estos compuestos en el organismo. En cuanto a los estudios de laboratorio que encontraron un efecto sinérgico de dos de estas sustancias sobre la unión al receptor (hallazgos que crearon la gran alarma), estas no se han replicado en otros laboratorios, y los autores del informe original la han retirado como inválida.
Machos
El andrógeno principal (hormona sexual masculina) es la testosterona. Este esteroide es fabricado por las células intersticiales (Leydig) de los testículos. La secreción de testosterona aumenta bruscamente en la pubertad y es responsable del desarrollo de las llamadas características sexuales secundarias (por ejemplo, barba) de los hombres.
La testosterona también es esencial para la producción de esperma. La producción de testosterona se controla mediante la liberación de la hormona luteinizante (LH) del lóbulo anterior de la glándula pituitaria, la cual a su vez está controlada por la liberación de GnRH del hipotálamo. La LH también se llama hormona estimulante de células intersticiales (ICSH).
| Hipotálamo | → | GnRH | → | Hipófisis | → | LH | → | Testículos | → | Testosterona |
El nivel de testosterona está bajo control de retroalimentación negativa: un nivel creciente de testosterona suprime la liberación de GnRH del hipotálamo. Esto es exactamente paralelo al control de la secreción de estrógenos en las hembras.
En ratones, la osteocalcina, una hormona secretada por los osteoblastos del hueso, estimula la síntesis de testosterona por las células de Leydig aún más poderosamente que la LH. Queda por ver si este efecto ocurre en humanos.
¡
En 1994, se describió a un hombre que era homocigótico para una mutación en el gen que codifica el receptor de estrógenos. Una sola mutación sin sentido había convertido un codón (CGA) para arginina temprano en la proteína en un codón STOP (TGA). Así, no se pudo sintetizar ningún receptor completo de estrógeno.
Este hombre era extra alto, tenía osteoporosis y “golpes de rodillas”, pero por lo demás estaba bien. Su defecto genético confirma el importante papel que el estrógeno tiene en ambos sexos para el desarrollo normal del hueso. No se sabe si este hombre era fértil o no. Sin embargo, se han encontrado mutaciones en su gen receptor de estrógeno en otros hombres que son estériles, y los ratones machos cuyo gen receptor de estrógeno ha sido “noqueado” son estériles.
Otra función del estrógeno en varones. La acumulación de grasa en el abdomen, tan característica de los machos envejecidos (incluido el tuyo verdaderamente), es causada por la disminución de los niveles de estrógeno.
Esteroides anabólicos
Una serie de andrógenos sintéticos se utilizan con fines terapéuticos. Estos fármacos promueven un aumento en el tamaño muscular con el resultado de aumentos en la fuerza y la velocidad. Esto los ha hecho populares entre algunos atletas, por ejemplo, levantadores de pesas, ciclistas, corredores, nadadores, futbolistas profesionales. Por lo general, estos atletas (tanto mujeres como machos) toman dosis mucho mayores que las utilizadas en la terapia estándar. Dicho uso ilícito conlleva peligros (además de ser prohibido de un evento debido a una prueba de drogas positiva): acné, disminución de la libido y —en los hombres— tamaño de los testículos y conteo de espermatozoides, por nombrar algunos.
Anomalías genéticas de la función gonadal
Muchas cosas pueden salir mal con el desarrollo sexual tanto en hombres como en mujeres, afortunadamente raramente. Veamos algunas que resultan claramente de la herencia de mutaciones de un solo gen.
- Las mutaciones heredadas en ambas copias del gen que codifica el receptor GnRH resultan en la incapacidad de desarrollarse en la pubertad.
- Las mutaciones en el gen que codifica el receptor de LH impiden el desarrollo sexual normal en ambos sexos.
- Las mutaciones en el gen que codifica el receptor FSH bloquean el desarrollo de las gónadas tanto en machos como en hembras.
- Las mutaciones en cualquiera de los genes que codifican las enzimas para la síntesis y el metabolismo de la testosterona interfieren con la función sexual normal en los varones.
- Un espectro similar de trastornos en los hombres puede ser causado por mutaciones en los genes que codifican el receptor de andrógenos.