15.6.1.11: Leptina - la Hormona Grasa
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Leptina
Varias cepas de ratones de laboratorio son homocigóticas para mutaciones de un solo gen que hacen que se vuelvan extremadamente obesas.
Estos se agrupan en dos clases:
- Cuando los ratones ob/ob son tratados con inyecciones de leptina pierden su exceso de grasa y vuelven al peso corporal normal.
- db/db = mutaciones en el gen que codifica el receptor para leptina
El estudio de estos animales ha llevado a comprender la acción de la leptina en humanos.
La leptina humana es una proteína de 167 aminoácidos. Se fabrica en los adipocitos (células grasas) de tejido adiposo blanco, y el nivel de leptina circulante es directamente proporcional a la cantidad total de grasa en el cuerpo.
La leptina actúa sobre los receptores en el hipotálamo del cerebro donde:
- contrarresta los efectos del neuropéptido Y (un potente estimulante alimentario secretado por las células en el intestino y en el hipotálamo)
- contrarresta los efectos de la anandamida (otro potente estimulante alimentario que se une a los mismos receptores que el THC, el ingrediente activo de la marihuana)
- promueve la síntesis de α-MSH, un supresor del apetito
- el resultado es la inhibición de la ingesta de alimentos
Esta inhibición es a largo plazo, en contraste con
- la rápida inhibición de la alimentación por colecistoquinina (CCK)
- la supresión más lenta del hambre entre comidas mediada por PPY 3-36
La ausencia de una hormona funcional (o su receptor) conduce a una ingesta incontrolada de alimentos y la consiguiente obesidad.
La leptina también actúa sobre las neuronas hipotalámicas responsables de
- la conversión de tejido adiposo blanco (WAT) en tejido adiposo “beige”. Las células “beige” metabolizan los alimentos en calor en lugar de almacenarlos como grasa. En ratones, la leptina promueve la pérdida de peso incluso con la ingesta normal de alimentos.
- la secreción de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Las mujeres que son muy delgadas por la ingesta limitada de alimentos o el entrenamiento físico intenso pueden dejar de menstruar debido a su falta de células grasas secretoras de leptina. Tratarlos con leptina humana recombinante a veces puede restaurar la menstruación normal.
- estimular el sistema nervioso simpático para desencadenar la descomposición de la grasa en el tejido adiposo.
Además de su efecto sobre el hipotálamo, la leptina actúa directamente sobre las células del hígado y el músculo esquelético donde estimula la oxidación de los ácidos grasos en las mitocondrias. Esto reduce el almacenamiento de grasa en esos tejidos. Células T donde potencia la producción de células Th1 promoviendo la inflamación. Los ratones sin leptina están protegidos de enfermedades autoinmunes (lo que puede explicar los informes de que restringir la ingesta de alimentos ayuda a los humanos con artritis reumatoide).
Las mutaciones en el gen de la leptina, o en su receptor, rara vez se encuentran en personas obesas.
Los casos raros:
- Obesidad extrema en cinco miembros de dos familias que son homocigotos para mutaciones (desplazamiento de marco en una familia, sin sentido en la otra) en su gen de leptina; es decir, son como ratones ob/ob.
- Obesidad extrema entre tres miembros de una familia que son homocigotos por mutaciones en su gen receptor de leptina; es decir, son como ratones db/db.
- Solo obesidad moderada en personas heterocigóticas (una mutante y otra normal) por sus genes de leptina.
La leptina humana recombinante ya está disponible, pero los ensayos para ver si puede reducir la obesidad en humanos como lo hace en ratones ob/ob han sido decepcionantes.
Sin embargo, la edición del 16 de septiembre de 1999 de The New England Journal of Medicine reportó los resultados de un ensayo de un año de duración de leptina humana recombinante en una niña de 9 años que es homocigótica para una mutación de desplazamiento de marco en sus genes de leptina. Los hallazgos:
- Inició el ensayo con un peso de 208 libras (94.4 kg), de las cuales 123 lbs (55.9 kg) era grasa (tejido adiposo).
- Se le administraron inyecciones diarias de leptina recombinante durante un año.
- Al final de ese tiempo,
- ella había perdido 36 lbs (16.4 kg), la mayor parte grasa.
- Su apetito y así la ingesta de alimentos habían disminuido.
- Su sistema inmunitario fabricaba anticuerpos antileptina pero estos no parecían interferir con la acción de la hormona.
Pero los ensayos de leptina recombinante en humanos obesos que no tienen mutaciones en sus dos genes de leptina no han mostrado ningún gran beneficio en la reducción de peso.