15.7F: Mosaicos Genéticos

Un mosaico genético es una criatura cuyo cuerpo está construido de una mezcla de células de dos o más genotipos diferentes. En los mamíferos surgen por varios mecanismos diferentes:

• La fusión de dos cigotos diferentes, o embriones tempranos, en uno solo. (¡El reverso del proceso que produce gemelos idénticos!) El animal resultante se llama quimera (después del monstruo en la mitología griega con cabeza de león, cuerpo de cabra y cola de serpiente). El ratón tetraparental es una quimera formada de esta manera. Pero en raras ocasiones, el mismo proceso puede ocurrir espontáneamente en humanos (especialmente aquellos que utilizan fertilización in vitro).
• El reparto de suministros de sangre por embriones separados. Esto ocurre con los ocasionales gemelos de ganado fraterno y también —con menos frecuencia— con gemelos fraternos humanos que han compartido la misma placenta. Las células madre sanguíneas de cada gemelo siembran la médula ósea del otro. Sólo sus células sanguíneas son mosaicos.
• Durante el desarrollo temprano, los errores durante la mitosis pueden producir células madre que llegan a poblar un tejido u órgano con, por ejemplo, una aberración cromosómica (por ejemplo, aneuploide).

  Ejemplo: Ocasionalmente nace un bebé con células sanguíneas que tienen tres copias del cromosoma 21 (el mismo conjunto responsable del síndrome de Down). Esto puede producir una enfermedad parecida a la leucemia que, afortunadamente, muchas veces desaparece a medida que disminuye esa población celular.

• Todos los mamíferos hembra son mosaico para los genes del cromosoma X debido a la inactivación aleatoria de uno u otro cromosoma X en todas sus células somáticas.
• Cualquiera que tenga la mala suerte de tener un cáncer es un mosaico genético porque todos los cánceres están formados por los descendientes de células portadoras de un conjunto de mutaciones que no se encuentran en las células normales.
• Los avances recientes han permitido secuenciar las porciones codificantes del genoma de células individuales. Los primeros resultados indican que incluso las células normales en un adulto han acumulado un conjunto de mutaciones somáticas que difieren de célula a célula. ¡Entonces todos somos mosaicos genéticos! Sin embargo, la tasa de mutaciones somáticas en estas células normales es solo una cuarta parte de la de las células cancerosas.

El ratón tetraparental

Como su nombre indica, los ratones tetraparentales tienen cuatro padres: dos padres y dos madres (¡sin incluir a la madre adoptiva que los da a luz!). Así se hacen:

• Los embriones tempranos en la etapa de 8 células se extraen de dos ratones preñados diferentes y se colocan en medio de cultivo tisular.
• Dos embriones diferentes se juntan suavemente y, a menudo, se fusionan en un solo embrión.
• Después de un periodo de mayor crecimiento en cultivo, el embrión fusionado se implanta en una madre adoptiva (cuyo útero ha sido preparado para su implantación apareándolo con un macho vasectomizado).
• El ratón que nace es una quimera, todos (generalmente) de cuyos órganos están hechos de algunas células derivadas de un par de padres y algunas células derivadas del otro par.

Figura 15.7.6.1 Ratón tetraparental cortesía del difunto Dr. Thomas G. Wegmann

La fotografía muestra un ratón tetraparental derivado de un par de ratones endogámicos con pelaje negro y un par con pelaje blanco. Tenga en cuenta la mezcla de manchas en blanco y negro. Este ratón no es lo mismo que un híbrido F ₁ producido al aparear un ratón blanco con uno negro. En ese caso, todas las células serían del mismo genotipo, y el pelaje habría sido un marrón uniforme.

Un humano tetragamético

Un reporte de Yu, et. al. en la edición del 16 de mayo de 2002 de The New England Journal of Medicine documenta el descubrimiento de una mujer tetragamética; es decir, una mujer derivada de cuatro gametos diferentes, no sólo dos. Ella llamó la atención de los médicos porque necesitaba un trasplante de riñón.

Figura 15.7.6.3 Formación de quimeras

• La tipificación de tejidos, que se realiza con células sanguíneas, mostró que había heredado la región HLA “1" de su padre (que era 1,2) y la región “3" de su madre (que tenía 3,4).
• Tenía dos hermanos,
• Uno que heredó 1 de su padre y 3 de su madre
• El otro que heredó 2 de su padre y 3 de su madre.
• Su marido mecanografió 5,6
• De sus tres hijos,
  • Uno fue 1,6 lo que era de esperar
  • los otros dos fueron ambos 2,5. Los 5 que obtuvieron de su padre, pero ¿de dónde salieron los 2?
• El primer pensamiento fue que ella no podría haber sido su madre, pero claramente ella sabía mejor. (La paternidad a veces puede estar en duda, pero no la maternidad).
• Una pista vino de mecanografiar otros tejidos. El análisis de ADN de sus células cutáneas, folículos pilosos, células tiroideas, células de vejiga y células raspadas del interior de su boca reveló no solo 1 y 3 sino también 2 y 4. No está claro por qué su médula ósea era una excepción, que contenía sólo 1,3 células madre.
• ¿Cómo fueron posibles estos resultados? La explicación más razonable es que
• Su madre había ovulado simultáneamente dos óvulos uno que contenía un cromosoma 6 con HLA 3 y el otro con HLA 4.
• Su padre, por supuesto, habría producido el mismo número de espermatozoides que contienen 1 y 2 espermatozoides.
  • Un 1-espermatozoide fertilizó el 3-óvulo.
  • A 2 espermatozoides fecundó el 4-óvulo.
• Poco después los embriones tempranos resultantes se fusionaron en un solo embrión.
• A medida que este embrión se convirtió en feto, ambos tipos de células participaron en la construcción de sus diversos órganos incluyendo su oogonia (pero no, aparentemente, las células madre sanguíneas en su médula ósea).
• A pesar de que era un mosaico para los genes HLA (y otros) en el cromosoma 6, todas sus células eran XX. Así que tanto los exitosos espermatozoides del padre habían portado su cromosoma X.

  Sin embargo, se han encontrado humanos tetraparentales que también eran mosaicos para cromosomas sexuales; es decir, algunas de sus células eran XX; la otra XY. En algunos casos, este patrón de mosaico da como resultado un hermafrodita, una persona con una mezcla de órganos sexuales masculinos y femeninos.

  Entonces, ¿cuáles son sus posibilidades de encontrar un donante de riñón adecuado?

  La región HLA en el cromosoma 6 porta un conjunto de genes que codifican los principales antígenos de trasplante; es decir, los antígenos que desencadenan el rechazo del injerto. Normalmente, solo hay una probabilidad de 1 en 4 de que dos hermanos compartan los mismos antígenos de trasplante si ambos padres eran heterocigotos como en su caso. Pero debido a que esta mujer tiene los cuatro conjuntos de antígenos de trasplante, puede aceptar un riñón de cualquiera de sus hermanos así como de su madre (su padre estaba muerto) sin temor a rechazarlo.Las pruebas de laboratorio confirmaron que no pudo generar células T capaces de reaccionar contra las células de ninguno de los hermanos o a su madre.

  Quimeras Rata-Ratón

Figura 15.7.6.4 Quimeras rata-ratón

En la edición del 3 de septiembre de 2010 de Cell, Kobayashi et al. reportar la creación de quimeras rata-ratón sanas:

• ratones con tejidos de rata en funcionamiento
• ratas con tejidos funcionales de ratón.

Su procedimiento:

• Generar células madre pluripotentes inducidas (iPSC) a partir de fibroblastos embrionarios de cada especie.
• Inyectar:
  • iPSC de ratón en blastocistos de rata
  • iPSC de rata en blastocistos de ratón.
• Implante estos blastocistos en el útero de madres adoptivas pseudogestantes de la misma especie que el blastocisto.

El ratón Pdx-1 ^−/−

Pdx-1 codifica un factor de transcripción que es esencial para el desarrollo del páncreas. Los ratones transgénicos que carecen de un gen Pdx-1 funcional (Pdx-1 ^−/−) mueren poco después del nacimiento.

Sin embargo, Kobayashi et al. encontraron que la inyección de células madre pluripotentes inducidas por rata (iPSC) en blastocistos de Pdx-1 ^−/− de ratón produjo algunas quimeras de ratón viables completas con un páncreas compuesto casi exclusivamente por células de rata. El páncreas fue completamente funcional produciendo tanto secreciones exocrinas (por ejemplo, amilasa pancreática) como secreciones endocrinas (por ejemplo, insulina, glucagón y somatostatina).

Colaboradores y Atribuciones

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