15.10B: Músculos

Los animales utilizan los músculos para convertir la energía química del ATP en trabajo mecánico. En los animales vertebrados se encuentran tres tipos diferentes de músculos.

• El músculo cardíaco, también llamado músculo cardíaco, forma la pared del corazón. A lo largo de nuestra vida, se contrae unas 70 veces por minuto bombeando alrededor de 5 litros de sangre cada minuto.
• El músculo liso se encuentra en las paredes de todos los órganos huecos del cuerpo (excepto el corazón). Su contracción reduce el tamaño de estas estructuras. Por lo tanto
  • regula el flujo de sangre en las arterias
  • mueve tu desayuno a lo largo de tu tracto gastrointestinal
  • expulsa la orina de la vejiga urinaria
  • envía bebés al mundo desde el útero
  • regula el flujo de aire a través de los pulmones
  La contracción del músculo liso generalmente no está bajo control voluntario.
• El músculo esquelético, como su nombre lo indica, es el músculo unido al esqueleto. También se le llama músculo estriado. La contracción del músculo esquelético está bajo control voluntario.

Anatomía del Músculo Esquelético

Figura 15.10.2.1 Antebrazo

Un solo músculo esquelético, como el músculo tríceps, está unido en su

• origen a una gran área de hueso; en este caso, el húmero.
• en su otro extremo, la inserción, se estrecha en un tendón blanco reluciente que, en este caso, se adhiere al cúbito, uno de los huesos de la parte inferior del brazo.

A medida que el tríceps se contrae, se tira de la inserción hacia el origen y el brazo se endereza o se extiende en el codo. Así el tríceps es un extensor. Debido a que el músculo esquelético ejerce fuerza sólo cuando se contrae, se necesita un segundo músculo -un flexor - para flexionar o doblar la articulación. El músculo bíceps es el flexor de la parte inferior del brazo. Juntos, los bíceps y tríceps conforman un par de músculos antagónicos. Pares similares, que trabajan antagónicamente a través de otras articulaciones, proporcionan casi todo el movimiento del esqueleto.

La Fibra Muscular

El músculo esquelético está formado por miles de fibras musculares cilíndricas que a menudo se extienden desde el origen hasta la inserción. Las fibras están unidas entre sí por el tejido conectivo a través del cual corren los vasos sanguíneos y los nervios.Cada fibras musculares contiene:

• una matriz de miofibrillas que se apilan longitudinalmente y se extienden por toda la longitud de la fibra;
• mitocondrias;
• un retículo endoplásmico liso extenso (SER);
• muchos núcleos (así cada fibra muscular esquelética es un sincitio).

Los múltiples núcleos surgen del hecho de que cada fibra muscular se desarrolla a partir de la fusión de muchas células (llamadas mioblastos). El número de fibras probablemente se fija temprano en la vida. Esto está regulado por la miostatina, una citocina que se sintetiza en las células musculares (y circula como hormona más adelante en la vida). La miostatina suprime el desarrollo del músculo esquelético. (Las citocinas secretadas por un tipo celular que inhiben la proliferación de ese mismo tipo de célula se llaman chalones). El ganado bovino y los ratones con mutaciones inactivadoras en sus genes de miostatina desarrollan músculos mucho más grandes. Se ha descubierto que algunos atletas y otras personas notablemente fuertes portan un gen de miostatina mutante. Estos descubrimientos ya han llevado al crecimiento de un mercado ilícito de drogas supuestamente capaces de suprimir la miostatina.

En los adultos, el aumento de la masa muscular se produce a través de un aumento en el grosor de las fibras individuales y un aumento en la cantidad de tejido conectivo. En el ratón, al menos, las fibras aumentan de tamaño al atraer más mioblastos para fusionarse con ellos. Las fibras atraen más mioblastos liberando la citoquina interleucina 4 (IL-4). Cualquier cosa que disminuya el nivel de miostatina también conduce a un aumento en el tamaño de la fibra.

Debido a que una fibra muscular no es una sola célula, a sus partes a menudo se les dan nombres especiales como

• sarcolema para membrana plasmática
• retículo sarcoplásmico para retículo endoplásmico
• sarcosomas para mitocondrias
• sarcoplasma para citoplasma

Aunque esto tiende a oscurecer la similitud esencial en estructura y función de estas estructuras y las que se encuentran en otras células.

Figura 15.10.2.2 Músculo estriado

Los núcleos y las mitocondrias se encuentran justo debajo de la membrana plasmática. El retículo endoplásmico se extiende entre las miofibrillas. Visto desde el lado bajo el microscopio, las fibras del músculo esquelético muestran un patrón de bandas cruzadas, lo que da lugar al otro nombre: músculo estriado. La apariencia estriada de la fibra muscular es creada por un patrón de bandas A oscuras alternas y bandas I claras.

• Las bandas A están biseccionadas por la zona H que atraviesa el centro de la cual es la línea M.
• Las bandas I son bisectadas por el disco Z.

Cada miofibrilla está compuesta por matrices de filamentos paralelos.

• Los filamentos gruesos tienen un diámetro de aproximadamente 15 nm. Están compuestas por la proteína miosina.
• Los filamentos delgados tienen un diámetro de aproximadamente 5 nm. Están compuestas principalmente por la proteína actina junto con cantidades menores de otras dos proteínas: troponina y tropomiosina.

La anatomía de un sarcómero

Figura 15.10.2.3 Sacromere

Toda la matriz de filamentos gruesos y delgados entre los discos Z se llama sarcómero.

• Los filamentos gruesos producen la banda A oscura.
• Los filamentos delgados se extienden en cada dirección desde el disco Z. Donde no se superponen a los filamentos gruesos, crean la banda ligera I.
• La zona H es aquella porción de la banda A donde los filamentos gruesos y delgados no se solapan.
• La línea M recorre el centro exacto del sarcómero. Las moléculas de la proteína gigante, la titina, se extienden desde la línea M hasta el disco Z. Una de sus funciones es proporcionar elasticidad al músculo. También proporciona un andamio para el ensamblaje de un número preciso de moléculas de miosina en el filamento grueso (294 en un caso). También puede dictar el número de moléculas de actina en los filamentos delgados.

El acortamiento de los sarcómeros en una miofibrilla produce el acortamiento de la miofibrilla y, a su vez, de la fibra muscular de la que forma parte. [Esta micrografía electrónica de un solo sarcómero fue amablemente proporcionada por el Dr. H. E. Huxley.]

Activación del Músculo Esquelético

La contracción del músculo esquelético es controlada por el sistema nervioso. La leona moribunda (un alivio asirio que data de alrededor del 650 a.C.) lo demuestra vívidamente. La lesión en la médula espinal ha paralizado las patas traseras que de otro modo no sufrieron daños. En este sentido, el músculo esquelético difiere del músculo liso y cardíaco. Tanto el músculo cardíaco como el liso pueden contraerse sin ser estimulados por el sistema nervioso. Los nervios de la rama autonómica del sistema nervioso conducen tanto a músculo liso como cardíaco, pero su efecto es uno de moderar la tasa y/o fuerza de contracción.

Figura 15.10.2.4: La leona moribunda suministrada por cortesía de The Trustees of the British Museum

La unión neuromuscular

Los impulsos nerviosos (potenciales de acción) que descienden por las neuronas motoras de la rama sensorio-somática del sistema nervioso hacen que las fibras musculares esqueléticas en las que terminan se contraigan. La unión entre el terminal de una neurona motora y una fibra muscular se denomina unión neuromuscular. Es simplemente un tipo de sinapsis. (La unión neuromuscular también se llama unión mioneural).

Figura 15.10.2.5 Unión NM

Los terminales de los axones motores contienen miles de vesículas llenas de acetilcolina (ACh). Muchos de estos se pueden ver en la micrografía electrónica de la izquierda (cortesía del Prof. B. Katz).

Cuando un potencial de acción alcanza el axón terminal, cientos de estas vesículas descargan su ACh en un área especializada de membrana postsináptica en la fibra muscular (la membrana plegada que se extiende diagonalmente hacia arriba desde la parte inferior izquierda). Esta área contiene un grupo de canales transmembrana que son abiertos por ACh y dejan que los iones de sodio (Na ⁺) se difundan.

El interior de una fibra muscular en reposo tiene un potencial de reposo de aproximadamente −95 mV. La afluencia de iones sodio reduce la carga, creando un potencial de placa final. Si el potencial de la placa final alcanza el voltaje umbral (aproximadamente −50 mV), los iones de sodio fluyen con una corriente y se crea un potencial de acción en la fibra. El potencial de acción barre la longitud de la fibra tal como lo hace en un axón. No se produce ningún cambio visible en la fibra muscular durante (e inmediatamente después) del potencial de acción. Este periodo, denominado periodo latente, dura de 3 a 10 mseg.

Antes de que termine el periodo latente,

• la enzima acetilcolinesterasa
  • descompone la ACh en la unión neuromuscular (a una velocidad de 25,000 moléculas por segundo)
  • los canales de sodio se cierran, y
  • se despeja el campo para la llegada de otro impulso nervioso.
• el potencial de reposo de la fibra es restaurado por una salida de iones de potasio.

El breve periodo (1—2 ms) necesario para restaurar el potencial de reposo se denomina periodo refractario.

Tétanos

El proceso de contracción toma unos 50 mseg; la relajación de la fibra toma otros 50—100 ms. Debido a que el periodo refractario es mucho más corto que el tiempo necesario para la contracción y relajación, la fibra puede mantenerse en el estado contraído siempre y cuando se estimule con la suficiente frecuencia (por ejemplo, 50 estímulos por segundo). Tal contracción sostenida se llama tétanos.

Figura 15.10.2.6 Tétanos

En la figura anterior:

• Cuando se dan choques a 1/seg, el músculo responde con una sola contracción.
• A los 5/seg y 10/seg, las contracciones individuales comienzan a fusionarse, un fenómeno llamado clonus.
• A 50 choques por segundo, el músculo entra en la contracción suave y sostenida del tétanos.

El clono y el tétanos son posibles porque el periodo refractario es mucho más breve que el tiempo necesario para completar un ciclo de contracción y relajación. Obsérvese que la cantidad de contracción es mayor en clonus y tétanos que en una sola contracción.

Como normalmente usamos nuestros músculos, las fibras individuales entran en el tétanos por períodos breves en lugar de simplemente sufrir espasmos individuales.

El Modelo de Filamento Deslizante

Cada molécula de miosina en los filamentos gruesos contiene una subunidad globular llamada cabeza de miosina. Las cabezas de miosina tienen sitios de unión para las moléculas de actina en los filamentos delgados y ATP. La activación de la fibra muscular hace que las cabezas de miosina se unan a la actina. Se produce un cambio alostérico que dibuja el filamento delgado a corta distancia (~10 nm) más allá del filamento grueso. Luego los enlaces se rompen (para lo cual se necesita ATP) y se reforman más a lo largo del filamento delgado para repetir el proceso. Como resultado, los filamentos se tiran uno al otro en una acción similar a un trinquete. No hay acortamiento, engrosamiento o plegado de los filamentos individuales.

La microscopía electrónica es compatible con este modelo.

Figura 15.10.2.7 Deslizamiento - Modelo de filamento cortesía del Dr. H. E. Huxley

Como un músculo se contrae,

• los discos Z se acercan
• el ancho de las bandas I disminuye
• el ancho de las zonas H disminuye
• no hay cambios en el ancho de la banda A

Por el contrario, a medida que se estira un músculo,

• el ancho de las bandas I y las zonas H aumenta
• pero aún no hay cambio en el ancho de la banda A

Acoplamiento de excitación a contracción

Los iones de calcio (Ca ²⁺) vinculan los potenciales de acción en una fibra muscular con la contracción.

• En las fibras musculares en reposo, el Ca ²⁺ se almacena en el retículo endoplásmico (sarcoplásmico).
• Espaciados a lo largo de la membrana plasmática (sarcolema) de la fibra muscular se encuentran incrustaciones de la membrana que forman “túbulos T”. Estos túbulos se sumergen repetidamente en el interior de la fibra.
• Los túbulos T terminan cerca de los sacos rellenos de calcio del retículo sarcoplásmico.
• Cada potencial de acción creado en la unión neuromuscular se extiende rápidamente a lo largo del sarcolema y se transporta a los túbulos T.

Figura 15.10.2.8 Sacrolema

• La llegada del potencial de acción a los extremos de los túbulos T desencadena la liberación de Ca ²⁺.
• El Ca ²⁺ se difunde entre los filamentos gruesos y delgados donde
• se une a la troponina en los filamentos delgados.
• Esto activa la interacción entre actina y miosina y los contratos del sarcómero.
• Debido a la velocidad del potencial de acción (milisegundos), el potencial de acción llega virtualmente simultáneamente a los extremos de todos los túbulos T, asegurando que todos los sarcómeros se contraen al unísono.
• Cuando el proceso termina, el calcio se bombea de nuevo al retículo sarcoplásmico usando una ATPasa Ca ²⁺.

Contracciones isotónicas versus isométricas

Si se sostiene un músculo estimulado para que no pueda acortarse, simplemente ejerce tensión. Esto se llama contracción isométrica (“misma longitud”). Si se permite que el músculo se acorte, la contracción se llama isotónica (“misma tensión”).

Unidades de Motor

Todas las neuronas motoras que conducen a los músculos esqueléticos tienen axones ramificados, cada uno de los cuales termina en una unión neuromuscular con una sola fibra muscular. Los impulsos nerviosos que pasan por una sola neurona motora desencadenarán así la contracción en todas las fibras musculares en las que terminan las ramas de esa neurona. Esta unidad mínima de contracción se llama unidad motora.

El tamaño de la unidad motora es pequeño en músculos sobre los cuales tenemos un control preciso. Ejemplos:

• una sola neurona motora desencadena menos de 10 fibras en los músculos que controlan los movimientos oculares
• las unidades motoras de los músculos que controlan la laringe son tan pequeñas como 2—3 fibras por neurona motora
• Por el contrario, una sola unidad motora para un músculo como el músculo gastrocnemio (pantorrilla) puede incluir de 1000 a 2000 fibras (dispersas uniformemente a través del músculo).

Si bien la respuesta de una unidad motora es de todo o ninguno, la fuerza de la respuesta de todo el músculo está determinada por el número de unidades motoras activadas. Incluso en reposo, la mayoría de nuestros músculos esqueléticos se encuentran en un estado de contracción parcial llamado tono. El tono se mantiene mediante la activación de algunas unidades motoras en todo momento incluso en el músculo en reposo. A medida que un conjunto de unidades motoras se relaja, otro conjunto toma el relevo.

Impulsando la contracción muscular

Figura 15.10.2.9 Creatina

El ATP es la fuente inmediata de energía para la contracción muscular. Aunque una fibra muscular solo contiene ATP suficiente para alimentar algunas contracciones, su “pool” de ATP se repone según sea necesario. Hay tres fuentes de fosfato de alta energía para mantener el pool de ATP lleno.

• fosfato de creatina
• glucógeno
• respiración celular en las mitocondrias de las fibras.

Fosfato de creatina

El grupo fosfato en el fosfato de creatina está unido por un enlace de “alta energía” como el del ATP. El fosfato de creatina deriva su fosfato de alta energía del ATP y puede donarlo de nuevo a ADP para formar ATP.

Fosfato de creatina + ADP ↔ creatina + ATP

El charco de fosfato de creatina en la fibra es aproximadamente 10 veces mayor que el de ATP y por lo tanto sirve como un modesto reservorio de ATP.

Glucógeno

Las fibras del músculo esquelético contienen aproximadamente 1% de glucógeno. La fibra muscular puede degradar este glucógeno por glucogenólisis produciendo glucosa-1-fosfato. Esto entra en la vía glucolítica para producir dos moléculas de ATP por cada par de moléculas de ácido láctico producidas. No mucho, pero suficiente para mantener el músculo funcionando si no recibe suficiente oxígeno para satisfacer sus necesidades de ATP por respiración.

Sin embargo, esta fuente es limitada y eventualmente el músculo debe depender de la respiración celular.

Respiración celular

La respiración celular no solo es necesaria para satisfacer las necesidades de ATP de un músculo dedicado a una actividad prolongada (causando así una respiración más rápida y profunda), sino que también se requiere después para permitir que el cuerpo resintetice el glucógeno del ácido láctico producido antes (la respiración profunda continúa por un tiempo después se detiene el ejercicio). El cuerpo debe pagar su deuda de oxígeno.

Fibras Tipo I vs Tipo II

Se pueden encontrar varios tipos diferentes de fibra muscular en la mayoría de los músculos esqueléticos: Tipo I y 3 subtipos de fibras Tipo II. Cada tipo difiere en la miosina que utiliza y también en su estructura y bioquímica.

Fibras Tipo I

• cargado con mitocondrias
• dependen de la respiración celular para la producción de ATP
• ácidos grasos la principal fuente de energía
• resistente a la fatiga
• rica en mioglobina y por lo tanto de color rojo (la carne “oscura” del pavo)
• activado por neuronas motoras de pequeño diámetro, por lo tanto, de conducción lenta
• también conocidas como fibras de “contracción lenta”
• dominante en los músculos utilizados en actividades que requieren resistencia (músculos de las piernas) y aquellos que dependen del tono, por ejemplo, los responsables de la postura

Fibras Tipo IIb

• pocas mitocondrias
• rico en glucógeno
• dependen del fosfato de creatina y de la glucólisis para la producción de ATP
• fatiga fácilmente con la producción de ácido láctico
• baja en mioglobina por lo tanto de color blanquecino (la carne blanca del pavo)
• activado por neuronas motoras de gran diámetro, por lo tanto de conducción rápida
• también conocidas como fibras de “contracción rápida”
• dominante en los músculos utilizados para el movimiento rápido, por ejemplo, los que mueven los globos oculares.

Los otros subtipos de fibras Tipo II tienen propiedades intermedias entre las de Tipo IIb y Tipo I.

La mayoría de los músculos esqueléticos contienen alguna mezcla de fibras Tipo I y Tipo II, pero una sola unidad motora siempre contiene un tipo u otro, nunca ambos.

En ratones, el número de fibras Tipo I vs Tipo II se puede cambiar con el ejercicio y el tratamiento farmacológico. Queda por ver si lo mismo es cierto para los humanos. Quizás el entrenamiento en humanos no altera el número de fibras de un tipo particular sino que puede incrementar el diámetro de un tipo (por ejemplo, Tipo I en maratoneros, Tipo IIb en levantadores de pesas) a expensas de los otros tipos.

Músculo Cardíaco

Figura 15.10.2.10 Músculo cardíaco

El músculo cardíaco o cardíaco se asemeja de alguna manera al músculo esquelético: está estriado y cada célula contiene sarcómeros con filamentos deslizantes de actina y miosina. Sin embargo, el músculo cardíaco tiene una serie de características únicas que reflejan su función de bombear sangre.

• Las miofibrillas de cada célula (y el músculo cardíaco está hecho de células individuales, cada una con un solo núcleo) están ramificadas.
• Las ramas se entrelazan con las de fibras adyacentes mediante uniones adherentes. Estas uniones fuertes permiten que el corazón se contraiga con fuerza sin desgarrar las fibras.

Esta micrografía electrónica (reproducida con permiso de Keith R. Porter y Mary A. Bonneville, An Introduction to the Fine Structure of Cells and Tseits, 4th ed., Lea & Febiger, Filadelfia, 1973) muestra una unión adherente y varias de las otras características enumeradas aquí.

• El potencial de acción que desencadena el latido del corazón se genera dentro del corazón mismo. Los nervios motores (del sistema nervioso autónomo) sí corren hacia el corazón, pero su efecto es simplemente modular —aumentar o disminuir— la frecuencia intrínseca y la fuerza de los latidos cardíacos. Aunque se destruyan los nervios (ya que están en un corazón trasplantado), el corazón sigue latiendo.
• El potencial de acción que impulsa la contracción del corazón pasa de fibra a fibra a través de uniones de brecha.
  • Importancia: todas las fibras se contraen en una onda sincrónica que barre desde las aurículas hacia abajo a través de los ventrículos y bombea sangre fuera del corazón. Cualquier cosa que interfiera con esta onda sincrónica (como el daño a parte del músculo cardíaco por un ataque al corazón) puede hacer que las fibras del corazón latan al azar, lo que se llama fibrilación. La fibrilación es la causa última de la mayoría de las muertes, y su inversión es la función de desfibriladores que forman parte del equipo en ambulancias, salas de emergencias hospitalarias e incluso en líneas aéreas de Estados Unidos.
• El período refractario en el músculo cardíaco es más largo que el período que tarda el músculo en contraerse (sístole) y relajarse (diástole). Así el tétanos no es posible (¡algo bueno, también!).
• El músculo cardíaco tiene un suministro mucho más rico de mitocondrias que el músculo esquelético. Esto refleja su mayor dependencia de la respiración celular para ATP.
• El músculo cardíaco tiene poco glucógeno y obtiene poco beneficio de la glucólisis cuando el suministro de oxígeno es limitado.
  • Así, cualquier cosa que interrumpa el flujo de sangre oxigenada al corazón conduce rápidamente al daño -incluso a la muerte- de la parte afectada. Esto es lo que sucede en los infartos.

Músculo Liso

El músculo liso está hecho de células únicas en forma de huso. Recibe su nombre porque no hay estrías visibles en ellas. Sin embargo, cada célula del músculo liso contiene filamentos gruesos (miosina) y delgados (actina) que se deslizan uno contra el otro para producir la contracción de la célula. Los filamentos gruesos y delgados se anclan cerca de la membrana plasmática (con la ayuda de filamentos intermedios).

El músculo liso (como el músculo cardíaco) no depende de las neuronas motoras para ser estimuladas. Sin embargo, las neuronas motoras (del sistema autónomo) alcanzan el músculo liso y pueden estimularlo o relajarlo dependiendo del neurotransmisor que liberen (ej. noradrenalina u óxido nítrico, NO).

También se puede hacer que el músculo liso se contraiga

• por otras sustancias liberadas en la vecindad (estimulación paracrina)
  • Ejemplo: la liberación de histamina provoca la contracción del músculo liso que recubre nuestras vías aéreas (desencadenando un ataque de asma)
• por las hormonas que circulan en la sangre
  • Ejemplo: la oxitocina que llega al útero lo estimula a contraerse para comenzar el parto.

La contracción del músculo liso tiende a ser más lenta que la del músculo estriado. También suele sostenerse durante largos periodos. Esto, también, se llama tono pero el mecanismo no es así en el músculo esquelético.

Enfermedades Musculares

Las distrofias musculares (MD)

En conjunto, la miosina, la actina, la tropomiosina y la troponina constituyen más de tres cuartas partes de la proteína en las fibras musculares. Unas dos docenas de otras proteínas conforman el resto. Estos cumplen funciones tales como unir y organizar los filamentos en el sarcómero y conectar los sarcómeros a la membrana plasmática y la matriz extracelular. Las mutaciones en los genes que codifican estas proteínas pueden producir proteínas defectuosas y producir defectos en los músculos.

Entre las distrofias musculares más comunes se encuentran las causadas por mutaciones en el gen de la distrofina. El gen para la distrofina es enorme, contiene 79 exones repartidos en 2.4 millones de pares de bases de ADN. Así, este solo gen representa aproximadamente 0.1% de todo el genoma humano (3 x 10 ⁹ pb) y es casi la mitad del tamaño del genoma completo de E. coli!

• Distrofia muscular de Duchenne (DMD)

  Las deleciones o mutaciones sin sentido que causan un cambio de marco generalmente introducen codones de terminación prematura (PTC) en el ARNm resultante. Así, en el mejor de los casos, solo se sintetiza un fragmento de distrofina y resulta DMD, una forma muy grave de la enfermedad.

• Distrofia muscular de Becker (DMO).

  Si la deleción simplemente elimina ciertos exones pero conserva el marco de lectura correcto, se obtiene una proteína ligeramente acortada que produce DMO, una forma más leve de la enfermedad.

El gen de la distrofina se encuentra en el cromosoma X, por lo que estas dos enfermedades golpean a los machos en un patrón típico de herencia ligado al cromosoma X.

Un tratamiento para la DMD

Figura 15.10.2.11 Saltos de exones

Las deleciones de uno o más exones en el enorme gen de la distrofina son la causa de la mayoría de los casos de DMD. El exón 50 es un delincuente particularmente notorio. Cuando se elimina, el corte y empalme del pre-ARNm introduce un desplazamiento de marco que luego introduce un codón de terminación prematura que da como resultado que no se sintetiza distrofina funcional ("B “). Sin embargo, un oligonucleótido antisentido dirigido al exón 51 hace que el mecanismo de corte y empalme se salte sobre él dando como resultado la unión de los exones 49 y 52. Esto restaura el marco de lectura correcto para que solo se produzca una versión ligeramente alterada de la distrofina, es decir, una distrofina de tipo BMD (” C “). Diecisiete semanas de inyecciones semanales de 12 pacientes jóvenes con DMD en los Países Bajos con el oligonucleótido provocaron que sus músculos sintetizaran cantidades suficientes de distrofina para permitir que 8 de ellos caminaran mejor que antes. (Ver Goemans, N., et al., en la edición del 21 de abril de 2011 de The New England Journal of Medicine.

Tres grupos de investigación han utilizado el sistema de edición del genoma CRISPR-Cas9 para eliminar un exón mutado en ratones DMD. El tratamiento restauró la síntesis de distrofina y mejoró la función del músculo esquelético y cardíaco en los ratones.

Miastenia Gravis

La miastenia grave es un trastorno autoinmune que afecta la unión neuromuscular. Los pacientes tienen potenciales de placa terminal (EPP) más pequeños de lo normal. Con la estimulación repetida, los EPP se vuelven demasiado pequeños para desencadenar potenciales de acción adicionales y la fibra deja de contraerse. La administración de un inhibidor de la acetilcolinesterasa temporalmente puede restaurar la contractilidad al permitir que más ACh permanezcan en el sitio.

Los pacientes con miastenia gravis presentan solo el 20% más o menos del número de receptores ACh que se encuentran en las uniones neuromusculares normales. Esta pérdida parece ser causada por anticuerpos dirigidos contra los receptores. Algunas evidencias:

• Una enfermedad parecida a la miastenia gravis puede ser inducida en animales experimentales inmunizándolos con receptores ACh purificados.
• Los anticuerpos anti-receptor de ACH se encuentran en el suero de pacientes humanos.
• Los animales experimentales inyectados con suero de pacientes humanos desarrollan los signos de miastenia grave.
• Los recién nacidos de madres con miastenia gravis suelen mostrar signos leves de la enfermedad por poco tiempo después de su nacimiento. Este es el resultado de la transferencia de los anticuerpos de la madre a través de la placenta durante la gestación.

Se desconoce la razón por la que algunas personas desarrollan anticuerpos autoinmunes contra el receptor ACh.

Las miopatías cardíacas

El músculo cardíaco, al igual que el músculo esquelético, contiene muchas proteínas además de actina y miosina. Las mutaciones en los genes para estos pueden hacer que la pared del corazón se debilite y, en su momento, se agrandara. Entre los genes que han estado implicados en estas enfermedades se encuentran los que codifican:

• actina
• dos tipos de miosina
• troponina
• tropomiosina
• proteína C de unión a miosina (que une la miosina con la titina)

La gravedad de la enfermedad varía con la mutación particular que la causa (hasta el momento se han identificado más de 100). Algunas mutaciones son lo suficientemente peligrosas como para provocar una insuficiencia cardíaca catastrófica repentina en adultos jóvenes aparentemente sanos y activos.