6.4: Otros Lípidos

Fuente: BiochemFFA_6_4.pdf. Todo el libro de texto está disponible de forma gratuita de los autores en http://biochem.science.oregonstate.edu/content/biochemistry-free-and-easy

Los azúcares son los componentes básicos de los carbohidratos, los aminoácidos son los bloques de construcción de las proteínas y los nucleótidos son los bloques de construcción de los ácidos nucleicos: ADN y ARN. Otro componente crucial es el acetil-CoA, que se utiliza para construir muchas sustancias lipídicas, incluidos los ácidos grasos, el colesterol, las vitaminas liposolubles, las hormonas esteroides, las prostaglandinas, los endocannabinoides y los ácidos biliares. De hecho, la acetil-CoA entra en más clases diferentes de moléculas que cualquier otro bloque de construcción.

Isoprenoides

Centramos nuestra atención aquí en un grupo de moléculas hechas de acetil-CoA que se conocen como los isoprenoides. Los isoprenoides son un grupo grande, diverso y antiguo de moléculas que se encuentran en los tres dominios de la vida. Como se señaló anteriormente, son componentes de los lípidos de membrana en las membranas celulares de las arquebacterias, pero más allá de esto, cumplen una asombrosa variedad de funciones. Desde pigmentos fotosintéticos hasta compuestos de defensa de plantas, desde compuestos saborizantes en canela, menta, jengibre y clavo hasta hormonas vegetales y animales, desde los cannabinoides en la marihuana hasta el licopeno que le da color a los tomates, y desde el hemo hasta las quinonas en la cadena de transporte de electrones, los isoprenoides son ubicuo en las células. Los isoprenoides derivan su nombre del hecho de que, de hecho, están hechos de cinco bloques de construcción de carbono llamados isoprenos que se derivan de acetil-CoA. La síntesis de las dos unidades de isopreno -pirofosfato de isopentenilo y pirofosfato de dimetilalilo se muestra en la Figura 6.111 y la Figura 6.112.

La vía que conduce a la síntesis de isopreno se solapa con la de la síntesis de cuerpos cetónicos, para las dos reacciones (Figura 6.112), como se ha discutido anteriormente en este libro (ver AQUÍ). La tiolasa cataliza la reacción inicial, uniendo dos moléculas de acetil-CoA para producir acetoacetil-CoA. En la segunda reacción catalizada por HMG-CoA sintasa, se une un tercer acetil-CoA para formar el compuesto de seis carbonos conocido como hidroximetil glutaril-CoA (HMG-CoA). La reacción tres es importante biológica y médicamente debido a la enzima que la cataliza: la HMG-CoA reductasa.

Estatinas

Médicamente, la HMG-CoA reductasa es el objetivo de una clase de medicamentos conocidos como estatinas (Figura 6.113 y Película 6.1), que se utilizan para reducir los niveles de colesterol en las personas. Estos inhibidores competitivos, que compiten con HMG-CoA por la unión tienen dos efectos. Primero, reducen la producción de mevalonato, lo que restringe la cantidad de sustrato disponible para producir colesterol. Segundo, y quizás lo más importante, incrementan la producción de receptores de LDL en el hígado, lo que favorece la captación y destrucción de las LDL, disminuyendo así los niveles de colesterol sérico.

Regulación

Biológicamente, la enzima HMG-CoA reductasa también es importante porque es el principal punto regulador en la síntesis de colesterol. El control de la misma es complejo. En primer lugar, es la retroalimentación inhibida por el propio colesterol. Los altos niveles de glucosa en la sangre activan la enzima. La fosforilación por proteína quinasa activada por AMP inhibe su actividad. Curiosamente, la misma enzima fosforila e inactiva la acetil-CoA carboxilasa, la única enzima reguladora que controla la síntesis de ácidos grasos. Transcripción del gen que codifica HMG-CoA reductasa

se potencia mediante la unión de la proteína de unión al elemento regulador de esterol (SREBP) al elemento de reconocimiento de esterol (SRE) ubicado cerca de la secuencia codificante del gen. A medida que aumentan los niveles de colesterol, la SREBP se escinde proteolíticamente y la transcripción se detiene.

A partir de HMG-CoA, la enzima HMG-CoA reductasa cataliza la formación de mevalonato. Esta reacción requiere NADPH y da como resultado la liberación de la coenzima A. El mevalonato se fosforila dos veces y luego se descarboxila para producir el intermedio de cinco carbonos conocido como isopentenil-pirofosfato (IPP). El IPP se convierte fácilmente en la otra unidad isoprenoide importante, dimetilalilpirofosfato (DMAPP).

Isoprenos

Estos dos compuestos de cinco carbonos, IPP y DMAPP, también se denominan isoprenos (Figura 6.115) y son los bloques de construcción para la síntesis de colesterol y compuestos relacionados. Esta vía avanza en la dirección del colesterol comenzando con la unión de IPP y DMAPP para formar geranil-pirofosfato. El geranil-pirofosfato se combina con otro IPP para hacer farnesil-pirofosfato, un compuesto de 15 carbonos.

Escualeno

Dos farnesil-pirofosfatos se unen para crear el compuesto de 30 carbonos conocido como escualeno. El escualeno, en un reordenamiento complicado que implica reducción y oxígeno molecular forma un intermedio cíclico conocido como lanosterol (Figura 6.116) que se asemeja al colesterol. La conversión de lanosterol en colesterol es un proceso largo que involucra 19 etapas que ocurren en el retículo endoplásmico.

La vía de biosíntesis de colesterol del lanosterol es larga y requiere cantidades significativas de energía reductora y ATP. Como se señaló anteriormente (ver AQUÍ), el colesterol tiene un papel importante en las membranas. También es un precursor de hormonas esteroides y ácidos biliares y su precursor metabólico inmediato, 7-deshidrocolesterol (Figura 6.117), ramas para formar vitamina D (Figura 6.118).

Todas las hormonas esteroides en los animales están hechas de colesterol e incluyen los progestágenos, andrógenos, estrógenos, mineralocorticoides y glucocorticoides. La molécula de ramificación para todas las hormonas esteroides es el metabolito del colesterol (y progestágeno) conocido como pregnenalona (Figura 6.119). Los progestágenos son así precursores de todas las otras clases de hormonas esteroides.

Los estrógenos se derivan de los andrógenos en una reacción interesante que requirió la formación de un anillo aromático (Figura 6.120). La enzima que cataliza esta reacción se conoce como aromatasa y es de importancia médica. El crecimiento de algunos tumores es estimulado por los estrógenos, por lo que se prescriben inhibidores de la aromatasa para prevenir la formación de estrógenos y ralentizar el crecimiento tumoral. Dos inhibidores comúnmente utilizados incluyen exemestano (un inhibidor suicida - Figura 6.121) y anastrozol (un inhibidor competitivo).

Otras vitaminas liposolubles

La síntesis de otras vitaminas liposolubles y clorofila también se ramifica de la vía de síntesis de isoprenoides en el pirofosfato de geranilo. La unión de dos pirofosfatos de geranilgeranilo ocurre en plantas y bacterias y conduce a la síntesis de licopeno, que a su vez es un precursor del β-caroteno, el precursor final de la Vitamina A (ver más adelante también). Las vitaminas E y K, así como la clorofila también se sintetizan a partir del pirofosfato de geranilgeranilo.

Metabolismo del ácido biliar

Otra vía metabólica del colesterol conduce a los ácidos biliares polares, los cuales son importantes para la solubilización de la grasa dietética durante la digestión. Convertir el colesterol muy no polar en un ácido biliar implica la oxidación del carbono terminal en la cadena lateral de los anillos. Otras alteraciones para aumentar la polaridad de estos compuestos incluyen la hidroxilación de los anillos y el enlace a otros compuestos polares.

Los ácidos biliares comunes incluyen ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido glicólico, ácido taurocólico y ácido desoxicólico (Figura 6.123). Otra consideración importante sobre los ácidos biliares es que su síntesis reduce la cantidad de colesterol disponible y promueve la captación de LDL por el hígado. Normalmente los ácidos biliares se reciclan eficientemente dando como resultado una reducción limitada de los niveles de colesterol Sin embargo, los inhibidores del reciclaje promueven la reducción de los niveles de colesterol.

Síntesis de vitamina A

La vitamina A es importante para muchas funciones celulares relacionadas con el crecimiento, la diferenciación y la organogénesis durante el desarrollo embrionario, el mantenimiento tisular y la visión, por nombrar algunas.

Existen tres formas activas principales de la vitamina, retinal, retinol y ácido retinoico, cada una con su propio conjunto de funciones. La retina, complejada con la proteína, opsina, se encuentra en las células bastonciformes de la retina y es necesaria para la visión. El retinol y el ácido retinoico funcionan como moléculas de señalización que pueden modular la expresión génica durante el desarrollo.

La síntesis de vitamina A ocurre como una rama en la síntesis de isoprenoides. La adición de pirofosfato de isopentenilo al pirofosfato de farnesilo crea un intermedio de 20 carbonos, el pirofosfato de geranilgeranilo (GGPP - Figura 6.124).

La unión de dos GGPPs crea un intermedio de 40 carbonos que es inestable y se descompone en fitoeno. Las desaturasas oxidan dos enlaces simples en el fitoeno, creando licopeno.

El licopeno es una molécula lineal insaturada de 40 carbonos que se encuentra en los tomates y otras verduras rojas y les da su color. La ciclación de las porciones finales del licopeno da lugar al β-caroteno, el precursor de la vitamina A (retinal/retinol - Figura 6.124).

El β-caroteno se encuentra en las zanahorias y otras verduras de naranja, y se convierte en el cuerpo en vitamina A. La acción catalítica por β-caroteno 15,15' monooxigenasa escinde β-caroteno para formar retinal (la forma aldehído utilizada en la visión).

La enzima retinol deshidrogenasa cataliza la reducción de retinal a retinol (forma de almacenamiento). La oxidación de la retina crea otro retinoide importante conocido como ácido retinoico. Esta forma de vitamina A no se puede reducir de nuevo a la retina y por lo tanto no se puede utilizar para la visión o el almacenamiento.

En cambio, el ácido retinoico tiene papeles en el desarrollo embrionario. El ácido retinoico actúa a través de la unión al Receptor de Ácido Retinoico (RAR). El RAR se une al ADN y afecta la transcripción de varios conjuntos importantes de genes importantes para la diferenciación. Estos incluyen los genes Hox, que controlan el patrón anterior/posterior en el desarrollo embrionario temprano.

Síntesis de esfingolípidos

La síntesis de esfingolípidos, que se encuentran principalmente en el tejido cerebral y nervioso, comienza con palmitoil-CoA y serina que se combinan para producir una amina de 18 carbonos llamada 3-ceto-esfinganina (Figura 6.125). La reducción de eso por NADPH produce dihidroesfingosina y la adición de un ácido graso a partir de una acil-CoA produce N-acilesfinganina, que es una ceramida (Figura 6.126). Una ceramida se puede convertir en un cerebrosido mediante la adición de una glucosa a partir de UDP-glucosa (Figura 6.127).

Si se agregan algunos otros azúcares simples al cerebrosido, se crea un globosido. Si, en lugar de agregar azúcar, se agrega una fosfocolina a partir de fosfatidilcolina, entonces se crea la esfingomielina (Figura 6.127). Si se agrega un conjunto complejo de azúcares a un cerebrosido, entonces se obtiene un gangliósido (Figura 6.127).

Desglose de esfingolípidos

En el metabolismo general de los esfingolípidos, los mayores problemas surgen con su catabolismo. La Figura 6.128 ilustra las numerosas enfermedades genéticas que surgen de mutaciones en el ADN que codifica algunas de estas enzimas. Todas son enfermedades de almacenamiento lisosómico y muchas de ellas son bastante graves. Las glandiosidosis GM1 (derivadas de la incapacidad de descomponer los gangliósidos GM1) causan neurodegeneración severa y convulsiones. Los individuos que los padecen suelen morir a los 3 años de edad. La enfermedad de Tay-Sachs suele causar la muerte a los 4 años, aunque se conocen formas de aparición tardía de la enfermedad en adultos.

Con la enfermedad de Gaucher, se han descrito tres tipos diferentes con efectos muy diversos. En algunos, la enfermedad es fatal a los cuatro años y en otros, no se manifiesta hasta la adolescencia o incluso la edad adulta. Los pacientes con enfermedad de Fabry pueden vivir hasta los 50 años, en promedio.

Metabolismo glicerofosfolípido

Los glicerofosfolípidos son los principales componentes de las membranas. La síntesis de glicerofosfolípidos comienza con glicerol-3-fosfato. En la primera reacción, el glicerol-3-fosfato obtiene un ácido graso en la posición uno de un acil-CoA, seguido de una reacción por duplicado en la posición dos para producir ácido fosfatídico (Figura 6.129). Esta molécula, que puede ramificarse a otras reacciones para formar grasas, es un intermedio importante en la síntesis de muchos glicerofosfolípidos. Los compuestos glicerofosfolípidos a menudo se pueden producir por más de una vía. El nucleótido CDP juega un papel importante en la síntesis de glicerofosfolípidos, sirviendo como parte de un intermedio activado para la síntesis de compuestos de fosfatidilo. Esto es necesario, porque la formación de los enlaces fosfodiéster de estos compuestos requiere un mayor aporte de energía.

Las células utilizan dos estrategias para lograrlo. Ambos involucran a CDP. En la primera, CTP se combina con ácido fosfatídico para elaborar CDP-diacilGlcierol con liberación de un pirofosfato. La reacción es catalizada por fosfatidato citidiltransferasa.

El CDP-diacilglicerol sirve entonces como un intermedio activado para donar la parte fosfotidato de sí mismo a otra molécula. La reacción a continuación ilustra un ejemplo.

La segunda estrategia es hacer un derivado de CDP del grupo que se agrega al ácido fosfatídico. A continuación se muestra un ejemplo

Luego el CDP dona la fosfocolina a un diacilglicerol para hacer fosfatidilcolina y CMP

De estas estrategias básicas se desprende la síntesis de otros glicerofosfolípidos importantes. La fosfatidiletanolamina se puede hacer fácilmente a partir de fosfatidilserina por descarboxilación.

La fosfatidiletanolamina puede servir como precursor en una vía alternativa para la fabricación de fosfatidilcolina (SAM = S-Adenosil Metioinina/SAH = S-Adenosil Homocisteína)

La fosfatidilserina y la fosfatidiletanolamina pueden intercambiar grupos reversiblemente en la reacción a continuación

De manera similar, la fosfatidilserina y la fosfatidilcolina pueden intercambiarse de la siguiente manera:

El fosfatidilglicerol se puede hacer a partir de glicerol-3-fosfato y CDP-diacilglicerol

La cardiolipina, que es esencialmente un compuesto de difosfatidilo, se puede preparar uniendo CDP-diacilglierol con fosfatidilglicerol

El fosfatidilinositol se puede hacer a partir de CDP-diacilglicerol e inositol.

Síntesis de hemo

El anillo de porfirina que se encuentra en los hemos de animales, hongos y protozoos (Figura 6.130) se sintetiza a partir de compuestos muy simples (Figura 6.131). El proceso es un poco complicado, ocurriendo entre el citoplasma y la mitocondria. El primer paso es la creación de ácido δ-aminolevulínico (también llamado ácido aminolevulínico o dAla) a partir de glicina y succinil-CoA.

La unión de dos moléculas de ácido δ-aminolevulínico junto con la división de dos moléculas de agua produce porfobilinógeno.

La unión de cuatro moléculas de porfobilinógeno produce hidroxilmetilbilano (Figura 6.132).

A continuación, una serie de reacciones que implican 1) pérdida de agua; 2) pérdida de cuatro moléculas de dióxido de carbono; 3) pérdida de dos dióxidos de carbono más, pérdida de seis protones y electrones y (finalmente) 4) adición de Fe++ con pérdida de dos protones produce hemo. Las moléculas hemo individuales pueden procesarse adicionalmente.

Dos enzimas en la síntesis hemo son sensibles a la presencia de plomo, y esta es una de las principales causas de toxicidad por plomo en humanos. La inhibición de las enzimas conduce a 1) anemia y 2) acumulación de ácido δ-aminolevulínico, que puede ser perjudicial para las neuronas en el desarrollo, resultando en deficiencias de aprendizaje en los niños.

Porfiria

Los defectos en las enzimas de la vía también pueden conducir a porfirias, enfermedades en las que uno o más de los intermedios en la vía de síntesis del hemo se acumulan debido a la deficiencia de la enzima necesaria para convertir el material acumulado en la siguiente molécula en la ruta. La acumulación de intermedios violáceos dio a las enfermedades el nombre porfiria de la palabra griega para púrpura.

Las porfirias graves pueden provocar daño cerebral, daño nervioso y trastornos mentales. La “locura” del rey Jorge III pudo haberse debido a una forma de porfiria. En otras manifestaciones de la enfermedad, las porfirias cutáneas causan problemas cutáneos al exponerse a la luz. Esta necesidad, para los pacientes con ciertas formas de porfiria, de evitar la luz, aunada al hecho de que las porfirias pueden ser tratadas por transfusiones sanguíneas, puede haber llevado a la leyenda de los vampiros.

Desglose del hemo

El catabolismo del hemo (Figura 6.133) comienza en macrófagos dentro del bazo. Las dianas de degradación son los hemos dentro de los glóbulos rojos dañados, los cuales se eliminan del suministro de sangre debido a su apariencia. Es por este sistema, por ejemplo, que la anemia falciforme se clasifica como anemia (disminución de glóbulos rojos o hemoglobina en la sangre). Después de que las células se han falcificado, pierden su forma y tienen más probabilidades de ser retiradas de la sangre por este proceso, dejando al paciente debilitado por los recuentos bajos de células sanguíneas.

El primer paso bioquímico en el catabolismo es la conversión del hemo en biliverdina. Esta reacción es catalizada por la hemo-oxigenasa y requiere electrones del NADPH. En el proceso, se libera Fe++. Curiosamente, también se produce monóxido de carbono y actúa como vasodilatador.

A continuación, la biliverdina se convierte en bilirrubina por la biliverdina reductasa y se secreta del hígado a la bilis. Las bacterias en el intestino convierten la bilirrubina en urobilinógenos, algunos de los cuales se absorben las células intestinales y se transportan a los riñones y se excretan. El color amarillo de la orina surge del compuesto conocido como urobilina, que es un producto de oxidación del urobilinógeno. El resto de los urobilinógenos se convierten en el tracto intestinal en estercobilinógeno cuyo producto de oxidación es la estercobilina y da el color asociado a las heces.