11.3: Células de Defensa en el Tejido - Células Dendríticas, Macrófagos y Mastocitos

Objetivos de aprendizaje

1. Estado 3 diferentes funciones de los macrófagos en la defensa corporal.
2. Declarar la función primaria de las células dendríticas en la defensa corporal.
3. Nombrar las células en el tejido cuya función principal es presentar antígeno a los linfocitos T vívidos.
4. Nombrar las células en el tejido cuya función principal es presentar antígeno a linfocitos T efectores.
5. Declarar la función primaria de los mastocitos en la defensa corporal.

Células dendríticas

La mayoría de las células dendríticas se derivan de monocitos y se denominan células dendríticas mieloides. Se localizan en todo el epitelio de la piel, las vías respiratorias y el tracto gastrointestinal, así como en los tejidos linfoides y el parénquima orgánico. En estas localizaciones, en su forma inmadura, están unidas por largos procesos citoplásmicos. Al capturar antígenos a través de pinocitosis y fagocitosis y activarse por citoquinas inflamatorias, las células dendríticas se desprenden de su sitio inicial, ingresan a los vasos linfáticos y se transportan a los ganglios linfáticos regionales. Para cuando ingresan a los ganglios linfáticos, han madurado y ahora son capaces de presentar antígeno a las poblaciones siempre cambiantes de linfocitos T ingenuos localizados en la corteza de los ganglios linfáticos.

Figura\(\PageIndex{1}\): unión de epítopos peptídicos de antígenos exógenos a moléculas de MHC-II. Los antígenos exógenos son los de células externas del cuerpo. Los ejemplos incluyen bacterias, virus libres, levaduras, protozoos y toxinas. Estos antígenos exógenos ingresan a células presentadoras de antígeno o APC (macrófagos, células dendríticas y linfocitos B) a través de la fagocitosis. Los microbios son engullidos y colocados en un fagosoma. Después de que los lisosomas se fusionan con el fagosoma, los antígenos proteicos son degradados por las proteasas en una serie de péptidos. Estos péptidos finalmente se unen a surcos en las mileculas de MHC-II y se transportan a la superficie de la APC. Los linfocitos T4 son entonces capaces de reconocer complejos péptido/MHC-II por medio de sus receptores de células T (TCR) y moléculas CD4. Los antígenos exógenos, como los virus, son engullidos y colocados en un fagosoma. 2. Los lisosomas se fusionan con el fagosoma formando un fagolisosoma. 3. Los antígenos proteicos se degradan en una serie de péptidos. 4. Las moléculas MHC-II se sintetizan en el retículo endoplásmico y se transportan al complejo de Golgi. Una vez ensamblada, dentro del retículo endoplásmico, una proteína llamada cadena invariable (Ii) se une al surco de unión peptídica de las moléculas de MHC-II y de esta manera evita que los péptidos designados para unirse a moléculas de MHC-I dentro del RE se unan al MHC-II. 5&6. Las moléculas MHC-II con cadena Ii unida se transportan ahora al complejo de Golgi y se colocan en vesículas. Las vesículas que contienen las moléculas MHC-II se fusionan con los faglisosomas que contienen péptidos. La cadena Ii se elimina y los péptidos están ahora libres para unirse a los surcos de las moléculas de MHC-II. Las moléculas MHC-II con péptidos unidos son transportadas a la membrana citoplásmica donde se anclan. Aquí, los complejos peptídicos y MHC-II pueden ser reconocidos por linfocitos T4 por medio de TCR y moléculas CD4 que tienen una forma complementaria.

La función principal de las células dendríticas es capturar y presentar antígenos proteicos a los linfocitos T vívidos. (Los linfocitos ingenuos son aquellos que aún no han encontrado un antígeno). Las células dendríticas engullen microorganismos y otros materiales y los degradan con sus lisosomas. Los péptidos de proteínas microbianas se unen luego a un surco de moléculas únicas llamadas moléculas MHC-II producidas por macrófagos, células dendríticas y linfocitos B. Los epítopos peptídicos unidos a las moléculas de MHC-II se colocan luego en la superficie de la célula dendrítica (Figura\(\PageIndex{1}\)) donde pueden ser reconocidos por receptores de células T conformadas complementarias (TCR) y moléculas CD4 en linfocitos T4 ingenuos (ver Figura\(\PageIndex{2}\)).

Figura\(\PageIndex{2}\): Un epitopo de reconocimiento de linfocitos T4/MHC-II en una célula presentadora de antígeno (APC). Los antígenos exógenos son los de células externas del cuerpo. Los ejemplos incluyen bacterias, virus libres, levaduras, protozoos y toxinas. Estos antígenos exógenos ingresan a células presentadoras de antígeno o APC (macrófagos, células dendríticas y linfocitos B) a través de la fagocitosis. Los microbios son engullidos y colocados en un fagosoma. Después de que los lisosomas se fusionan con el fagosoma, los antígenos proteicos son degradados por las proteasas en una serie de péptidos. Estos péptidos finalmente se unen a surcos en las mileculas de MHC-II y se transportan a la superficie de la APC. Los linfocitos T4 son entonces capaces de reconocer complejos péptido/MHC-II por medio de sus receptores de células T (TCR) y moléculas CD4.

Además, las células dendríticas pueden unir epítopos peptídicos a moléculas de MHC-I y presentarlos a linfocitos Naivet8. Las moléculas MHC-I con péptido unido en la célula dendrítica son reconocidas por receptores de células T conformadas complementarias (TCR) y moléculas CD8 en linfocitos T8 ingenuos (Figura\(\PageIndex{3}\)).

Figura\(\PageIndex{3}\): Una célula presentadora de antígeno que presenta MHC-I con péptido unido a un linfocito T8 sin tratamiento previo que tiene un receptor de células T complementario. Las células presentadoras de antígeno (APC), como las células dendríticas y los macrófagos, producen moléculas tanto MHC-I como MHC-II. Estas APC pueden fagocitar células infectadas y células tumorales, colocarlas en fagosomas y degradarlas con lisosomas. Durante este proceso, algunas de las proteínas escapan del fagosoma al citosol circundante. Aquí pueden ser degradados en péptidos por proteasomas, unidos a moléculas de MHC-I, y colocados en la superficie de la APC. Ahora los complejos péptido/MHC-I pueden ser reconocidos por un linfocito T8 ingenuo que tiene un receptor de células T (TCR) de forma complementaria y una molécula CD8. Esto activa el linfocito T8 ingenuo permitiéndole finalmente proliferar y diferenciarse en linfocitos T citotóxicos (CTL).

Una célula dendrítica. (CC BY-SA 2.5; Judith Behnsen, Priyanka Narang, Mike Hasenberg, Frank Gunzer, Ursula Bilitewski, Nina Klippel, Manfred Rohde, Matthias Brock, Axel A. Brakhage, Matthias Gunzer - Fuente: PLoS Patógenos).

Estas interacciones permiten que los linfocitos T4 o los linfocitos T8 se activen, proliferen y se diferencien en células efectoras. Esto se discutirá en detalle en la Unidad 6. Las células dendríticas mieloides también utilizan receptores de reconocimiento de patrones llamados receptores tipo Toll (TLR) para reconocer patrones moleculares asociados a patógenos o PAMP (Figura\(\PageIndex{4}\)). La interacción del PAMP con su TLR estimula la producción de moléculas coestimuladoras que también son necesarias para la activación de linfocitos T. Las células dendríticas producen muchas de las mismas citocinas inflamatorias que los macrófagos, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) e interleucina-8 (IL-8). También pueden producir interleucina-12 (IL-12), una citocina que puede activar los linfocitos T asesinos naturales (células NKT).

Figura\(\PageIndex{4}\): Producción de Moléculas Coestimuladoras por Células Presentadoras de Antgenos (CPA). Las células presentadoras de antígeno, como las células dendríticas y los macrófagos, pueden producir moléculas tanto MHC-I como MHC-II. Las moléculas MHC-I con péptidos unidos pueden ser reconocidas por un TCR/CD8 de forma complementaria en la superficie de un linfocito T8 sin tratamiento previo, mientras que las moléculas MHC-II con péptidos unidos pueden ser reconocidas por un TCR/CD4 de forma complementaria en la superficie de un linfocito T4 ingenuo. Esto representa la primera señal necesaria para la activación del linfocito T4 o T8 ingenuo. También son necesarias para la activación señales coestimuladoras que implican la interacción de moléculas coestimuladoras tales como moléculas CD40 y B7 en el APC con sus ligandos correspondientes en el linfocito T4 o T8. Estas moléculas coestimuladoras solo se sintetizan cuando los receptores similares a peaje en las APC se unen a patrones moleculares de microbios asociados a patógenos. Este es otro sistema de respaldo para ayudar a asegurar que el TCR del linfocito está reconociendo un péptido no propio y no un péptido propio en las moléculas del MHC de la APC. Sin la interacción de las moléculas coestimuladoras, el linfocito T4 o T8 ingenuo no se activa y sufre apoptosis.

Otro tipo de célula dendrítica, la célula dendrítica plasmocitoide, utiliza sus TLR para reconocer PAMP virales. Esta interacción da como resultado la producción y secreción de interferones tipo I. Las células presentadoras de antígeno o las CPA se discutirán con mayor detalle en la Unidad 6.

Macrófagos

Cuando los monocitos salen de la sangre e ingresan al tejido, se activan y se diferencian en macrófagos. Aquellos que recientemente han dejado la sangre durante la inflamación y se trasladan al sitio de infección a través de la quimiotaxis positiva a veces se les conoce como macrófagos errantes. Además, el cuerpo tiene macrófagos ya estacionados en todos los tejidos y órganos del cuerpo. A estos se les conoce a veces como macrófagos fijos.

Muchos macrófagos fijos forman parte del sistema fagocítico mononuclear (reticuloendotelial). Ellos, junto con los linfocitos B y los linfocitos T, se encuentran apoyados por fibras reticulares en nódulos linfáticos, ganglios linfáticos y bazo donde se filtran y fagocitan materia extraña como microbios. También se encuentran células similares en el hígado (células de Kupffer), los riñones (células mesangiales), el cerebro (microglía), los huesos (osteoclastos), los pulmones (macrófagos alveolares) y el tracto gastrointestinal (macrófagos peritoneales). Los macrófagos en realidad tienen una serie de funciones muy importantes en la defensa corporal que incluyen:

Función 1

Matanza de microbios, células infectadas y células tumorales por fagocitosis. Los macrófagos que han engullado microorganismos se activan por un subconjunto de linfocitos T cooperadores llamados células T _h 1 (Figura\(\PageIndex{6}\)). Los macrófagos activados desarrollan una membrana citoplásmica con volantes y producen un mayor número de lisosomas.

Figura\(\PageIndex{6}\): Activación de un Macrófago por un Linfocito T _h 1. 1. Bacterias engulladas dentro de un fagosoma o un fagolisosoma. 2. Un linfocito T _h 1 activado se une a un complejo péptido/MHC-II en un macrófago por medio de su molécula TCR y CD4. Las moléculas coestimuladoras como CD40L en la célula T _h 1 luego se unen a CD40 en un macrófago. Esto desencadena que el linfocito T _h 1 secrete la citocina interferón-gamma (IFN-gamma) que se une a los receptores de IFN-gamma en los macrófagos. 4. El IFN-gamma activa el macrófago permitiéndole producir más enzimas lisosómicas hidrolíticas, óxido nítrico y radicales de oxígeno tóxicos que destruyen los microorganismos dentro de los fagosomas y fagolisosomas.

Función 2

Procesando antígenos para que puedan ser reconocidos por los linfocitos T efectores durante las respuestas inmunitarias adaptativas. Los macrófagos, así como las células dendríticas que se mencionan a continuación, procesan los antígenos a través de la fagocitosis y los presentan a los linfocitos T. Debido a esta función, a menudo se les conoce como células presentadoras de antígeno o APCs.

Los macrófagos capturan y presentan principalmente antígenos proteicos a linfocitos T efectores. (Los linfocitos efectores son linfocitos que han encontrado un antígeno, proliferado y madurado en una forma capaz de llevar a cabo activamente defensas inmunitarias). Los macrófagos engullen al microorganismo y lo degradan con sus lisosomas. Los péptidos de proteínas microbianas se unen luego a un surco de moléculas únicas llamadas moléculas MHC-II producidas por macrófagos, células dendríticas y linfocitos B. Los epítopos peptídicos unidos a las moléculas MHC-II se ponen entonces en la superficie del macrófago (Figura\(\PageIndex{1}\)) donde pueden ser reconocidos por receptores de células T conformados complementarios (TCR) y moléculas CD4 en un linfocito T4 efector (Figura\(\PageIndex{2}\)). Esta interacción conduce a la activación de ese macrófago.

Al igual que las células dendríticas discutidas anteriormente, los macrófagos también son capaces de capturar y presentar antígenos proteicos a los linfocitos T ingenuos aunque no son tan importantes en esta función.

Función 3

Secretar mediadores lipídicos de la inflamación como leucotrienos, prostaglandinas y factor activador de plaquetas (PAF).

Función 4

Proteínas secretoras llamadas citoquinas que desempeñan una variedad de roles en la defensa corporal no específica. Las citocinas producidas por macrófagos promueven la inflamación e inducen fiebre, aumentan la fagocitosis y la producción de energía, promueven el sueño, activan los linfocitos T en reposo, atraen y activan neutrófilos y estimulan la replicación de las células endoteliales para formar capilares y fibroblastos para formar tejido cicatricial conectivo. Cuatro citocinas importantes que producen los macrófagos (como se menciona en la Unidad 1 bajo endotoxina) son el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) e interleucina-8 (IL-8).

Cada vez hay más evidencias de que los monocitos y macrófagos pueden ser “entrenados” por una infección anterior para que les vaya mejor en futuras infecciones, es decir, desarrollar memoria. Se piensa que los patrones moleculares asociados a patógenos microbianos (PAMP) que se unen al reconocimiento de patrones (PRR) en monocitos y macrófagos desencadenan que el epigenoma de la célula reprograme o entrene a esa célula para que reaccione mejor contra nuevas infecciones.

Los macrófagos muestran una gran diversidad funcional. Además de las poblaciones de macrófagos involucrados en la defensa corporal y la inmunidad, existen poblaciones de macrófagos que juegan un papel importante en:

1. El desarrollo de una variedad de tejidos y órganos dentro del cuerpo, incluyendo el cerebro, las células sanguíneas, la glándula mamaria, el páncreas y los riñones.
2. Modulación de la fisiología normal y mantenimiento de la homeostasis en el cuerpo, incluyendo resistencia a la insulina y sensibilidad, almacenamiento de nutrientes a largo plazo, termogénesis y función hepática y pancreática en respuesta a la ingesta calórica.
3. Reparación de tejidos, incluyendo la formación de tejido cicatricial y el crecimiento de nuevos capilares en tejidos lesionados.

Mastocitos

Los mastocitos suelen ser los primeros respondedores inmunológicos a la infección y llevan a cabo muchas de las mismas funciones mediadoras de la inflamación que los basófilos. Hay dos tipos de mastocitos en el cuerpo: los mastocitos que se encuentran en el tejido conectivo y los mastocitos que se encuentran en todas las membranas mucosas. Los gránulos de mastocitos contienen mediadores tales como histamina, factor quimiotáctico eosinófilo, factor quimiotáctico de neutrófilos, factor activador de plaquetas y citocinas como IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 y TNF-alfa. También poseen vías para sintetizar leucotrienos y prostaglandinas, químicos que promueven la inflamación al causar vasodilatación, aumentar la permeabilidad capilar y aumentar la producción mucosa.

Foto de mastocitos cultivados a 100X usando una lente de inmersión en aceite y una cámara digital Olympus. Las células se tiñen con Tol Blue, y podrían aparecer ligeramente desgranuladas ya que se activaron usando un antígeno artificial durante el transcurso de un experimento. Uso de la imagen con permiso (Kauczuk).

Los mastocitos tienen receptores de reconocimiento de patrones o PRR en su superficie que interactúan con patrones moleculares asociados a patógenos o PAMP de microbios. Después de que los PAMP se unen a sus respectivos PRR, liberan el contenido de sus gránulos. Estos mediadores químicos promueven la inflamación y atraen neutrófilos al sitio infectado.

Resumen

1. La mayoría de las células dendríticas se derivan de monocitos y se denominan células dendríticas mieloides y se localizan en todo el epitelio de la piel, el tracto respiratorio y el tracto gastrointestinal, así como tejidos linfoides y parénquima orgánico.
2. Al capturar antígenos a través de pinocitosis y, las células dendríticas se desprenden de su sitio inicial, ingresan a los vasos linfáticos y son transportadas a los ganglios linfáticos regionales donde presentan antígenos a las poblaciones siempre cambiantes de linfocitos T vínicos.
3. La función principal de las células dendríticas es capturar y presentar antígenos proteicos a los linfocitos T vívidos.
4. Cuando los monocitos salen de la sangre y entran al tejido, muchos se activan y se diferencian en macrófagos. Estos macrófagos que recientemente han dejado la sangre durante la inflamación y se trasladan al sitio de infección a través de la quimiotaxis positiva a veces se les conoce como macrófagos errantes.
5. El cuerpo tiene macrófagos ya estacionados a lo largo de los tejidos y órganos del cuerpo y a estos a veces se les conoce como macrófagos fijos.
6. Las funciones de los macrófagos incluyen matar microbios, células infectadas y células tumorales por fagocitosis, procesar antígenos para que puedan ser reconocidos por los linfocitos T efectores durante las respuestas inmunitarias adaptativas, y secretar mediadores de inflamación como leucotrienos, prostaglandinas y activación de plaquetas factor y citoquinas.
7. Los mastocitos suelen ser los primeros respondedores inmunológicos a la infección y llevan a cabo muchas de las mismas funciones mediadoras de la inflamación que los basófilos.