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9.6C: Priones

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    Objetivos de aprendizaje

    • Comparar la hipótesis solo proteica de las enfermedades priónicas con la hipótesis del virión, así como el modelo heterodímero y el modelo de fibrillas de replicación priónica

    Un prión es un agente infeccioso compuesto por proteína en una forma mal plegada. Esta es la idea central de la Hipótesis del Prión, que sigue siendo debatida. Esto contrasta con todos los demás agentes infecciosos conocidos (virus/bacterias/hongos/parásitos) que deben contener ácidos nucleicos (ya sea ADN, ARN o ambos). La palabra prión, acuñada en 1982 por Stanley B. Prusiner, se deriva de las palabras proteína e infección. Los priones son responsables de las encefalopatías espongiformes transmisibles en una variedad de mamíferos, incluyendo la encefalopatía espongiforme bovina (EEB, también conocida como “enfermedad de las vacas locas”) en el ganado bovino y la enfermedad de Creutzfeld-Jakob (ECJ) en humanos. Todas las enfermedades priónicas conocidas afectan la estructura del cerebro u otro tejido neural, actualmente son intratables y universalmente fatales.

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    Figura: Tejido afectado por priones: Esta micrografía de tejido cerebral revela los cambios histopatológicos citoarquitectónicos encontrados en la encefalopatía espongiforme bovina. La presencia de vacuolas, es decir, “agujeros” microscópicos en la materia gris, da al cerebro de vacas afectadas por EEB una apariencia esponjosa cuando se examinan secciones de tejido en el laboratorio.

    Los priones se propagan transmitiendo un estado proteico mal plegado. Cuando un prión ingresa a un organismo sano, induce proteínas existentes correctamente plegadas para convertirse en la forma priónica asociada a la enfermedad; actúa como una plantilla para guiar el plegamiento incorrecto de más proteínas en forma priónica. Estos priones recién formados pueden entonces pasar a convertir más proteínas ellos mismos; desencadenando una reacción en cadena. Todos los priones conocidos inducen la formación de un pliegue amiloide, en el que la proteína se polimeriza en un agregado que consiste en láminas beta fuertemente empaquetadas. Los agregados amiloides son fibrillas, que crecen en sus extremos y se replican cuando la rotura hace que dos extremos de crecimiento se conviertan en cuatro extremos de crecimiento.

    El periodo de incubación de las enfermedades priónicas está determinado por la tasa de crecimiento exponencial asociada a la replicación de priones, que es un equilibrio entre el crecimiento lineal y la rotura de agregados. La propagación del prión depende de la presencia de proteína normalmente plegada en la que el prión puede inducir plegamiento erróneo; los animales que no expresan la forma normal de la proteína priónica no pueden desarrollar ni transmitir la enfermedad.

    Todas las enfermedades conocidas de priones de mamíferos son causadas por la llamada proteína priónica, PrP. La forma endógena, correctamente plegada se denota PrPC (para Común o Celular) mientras que la forma mal plegada, ligada a la enfermedad se denota PrPSc (para Scrapie, después de una de las enfermedades ligadas por primera vez a priones y neurodegeneración) Se desconoce la estructura precisa del prión, aunque se pueden formar combinando PrPC, ácido poliadenílico y lípidos en una reacción de amplificación cíclica de plegamiento erróneo de proteínas (PMCA).

    También se encuentran proteínas que muestran un comportamiento de tipo priónico en algunos hongos, lo que ha sido útil para ayudar a comprender los priones de mamíferos. Los priones fúngicos no parecen causar enfermedad en sus huéspedes.

    La primera hipótesis que trató de explicar cómo se replican los priones de una manera solo proteica fue el modelo heterodímero. Este modelo asumió que una sola molécula de PrPSc se une a una sola molécula de PrPc y cataliza su conversión en PrPSc. Las dos moléculas PrPSc luego se separan y pueden pasar a convertir más PrPc. Sin embargo, un modelo de replicación de priones debe explicar tanto cómo se propagan los priones como por qué su aparición espontánea es tan rara. Manfred Eigen demostró que el modelo heterodímero requiere que PrPSc sea un catalizador extraordinariamente efectivo, aumentando la velocidad de la reacción de conversión en un factor de alrededor de 10 15. Este problema no surge si PrPSc existe sólo en formas agregadas como amiloide, donde la cooperatividad puede actuar como barrera a la conversión espontánea. Es más, a pesar de un esfuerzo considerable, la PrPSc monomérica infecciosa nunca se ha aislado.

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    Figura: Diagrama que demuestra cómo aumentan los números de priones: Modelo heterodímero de propagación de priones.

    Un modelo alternativo supone que PrPSc existe solo como fibrillas, y que los extremos de las fibrillas se unen a PrPc y la convierten en PrPSc. Si esto fuera todo, entonces la cantidad de priones aumentaría linealmente, formando fibrillas cada vez más largas. Pero el crecimiento exponencial tanto de PrPSc como de la cantidad de partículas infecciosas se observa durante la enfermedad priónica. Esto puede explicarse tomando en cuenta la rotura de fibrillas. Se ha encontrado una solución matemática para la tasa de crecimiento exponencial resultante de la combinación de crecimiento de fibrillas y rotura de fibrillas.

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    Figura: El modelo de fibrillas: ilustrando la propagación de priones.

    La hipótesis de solo proteína ha sido criticada por quienes sienten que la explicación más simple de la evidencia hasta la fecha es viral. Desde hace más de una década, la neuropatóloga de la Universidad de Yale Laura Manuelidis viene proponiendo que las enfermedades priónicas son causadas en cambio por un virus lento no identificado. En enero de 2007, ella y sus colegas publicaron un artículo que reportaba haber encontrado un virus en el 10%, o menos, de sus células infectadas por scrapie en cultivo.

    La hipótesis del virión establece que las EET son causadas por una molécula informativa replicable (probablemente sea un ácido nucleico) unida a PrP. Muchas EET, incluyendo tembladera y EEB, muestran cepas con propiedades biológicas específicas y distintas, una característica que los partidarios de la hipótesis del virión sienten no es explicada por los priones.

    Estudios recientes que propagan la infectividad de EET en reacciones libres de células y en reacciones químicas de componentes purificados sugieren fuertemente contra la naturaleza viral de TSE. Utilizando una receta definida similar de múltiples componentes (PrP, lípido POPG, ARN), Jiyan Ma y sus colegas generaron priones infecciosos a partir de PrP recombinante expresados a partir de E. coli, lo que arrojó más dudas sobre esta hipótesis.

    Puntos Clave

    • Los priones son responsables de las encefalopatías espongiformes transmisibles en diversos mamíferos, incluyendo la encefalopatía espongiforme bovina y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en humanos. Todas las enfermedades priónicas conocidas afectan la estructura del tejido neural, actualmente son intratables y universalmente fatales.
    • Los priones se propagan transmitiendo un estado proteico mal plegado. Cuando un prión entra en un organismo sano, induce proteínas existentes, correctamente plegadas para convertirse en la forma priónica asociada a la enfermedad; luego actúa como una plantilla para guiar el plegamiento incorrecto de más proteínas en forma priónica.
    • Todas las enfermedades conocidas de priones de mamíferos son causadas por la llamada proteína priónica, PrP. La forma endógena, correctamente plegada, se denota PrPC mientras que la forma mal plegada ligada a la enfermedad se denota PrPSC.Se desconoce la estructura precisa del prión.
    • La primera hipótesis para explicar cómo se replican los priones de una manera solo proteica fue el modelo heterodímero, que asumió que una sola molécula de PrPSc se une a una sola molécula de PrPc y cataliza su conversión en PrPSc. Las dos moléculas PrPSc luego se separan y pueden pasar a convertir más PrPc.
    • Un modelo alternativo supone que PrPSc existe solo como fibrillas y que los extremos de las fibrillas se unen a PrPc y la convierten en PrPSc. El crecimiento exponencial tanto de PrPSc como de la cantidad de partículas infecciosas observadas durante la enfermedad priónica puede explicarse tomando en cuenta la rotura de fibrillas.
    • La hipótesis de solo proteína ha sido criticada por quienes sienten que la explicación más simple de la evidencia hasta la fecha es viral. Sin embargo, estudios recientes que propagan la infectividad de TSE en reacciones libres de células y en reacciones químicas de componentes purificados sugieren fuertemente contra la naturaleza viral de TSE.

    Términos Clave

    • Amiloide: Agregados proteicos fibrosos insolubles que comparten rasgos estructurales específicos. Surgen de al menos 18 versiones plegadas inapropiadamente de proteínas y polipéptidos presentes de forma natural en el organismo. Estas estructuras mal plegadas alteran su configuración apropiada de tal manera que interactúan erróneamente entre sí u otros componentes celulares formando fibrillas insolubles. Se han asociado con la patología de más de 20 enfermedades humanas graves en las que, la acumulación anormal de fibrillas amiloides en órganos puede conducir a amiloidosis, y pueden desempeñar un papel en diversos trastornos neurodegenerativos.
    • Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob: un trastorno neurológico degenerativo (enfermedad cerebral) incurable e invariablemente mortal. En la ECJ, el tejido cerebral desarrolla agujeros y adquiere una textura esponjosa, debido a un tipo de proteína infecciosa llamada prión.
    • prión: Un confórmero autopropagable mal plegado de una proteína que es responsable de una serie de enfermedades que afectan el cerebro y otros tejidos neuronales.

    LICENCIAS Y ATRIBUCIONES

    CONTENIDO CON LICENCIA CC, COMPARTIDO PREVIAMENTE

    CC CONTENIDO LICENCIADO, ATRIBUCIÓN ESPECÍFICA

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