14.1: Descubriendo los medicamentos antimicrobianos

Objetivos de aprendizaje

• Comparar y contrastar medicamentos antimicrobianos naturales, semisintéticos y sintéticos
• Describir los enfoques quimioterapéuticos de las sociedades antiguas
• Describir los individuos y eventos históricamente importantes que llevaron al desarrollo de medicamentos antimicrobianos

Enfoque Clínico: Parte 1

Marisa, una mujer de 52 años, padecía dolor abdominal intenso, ganglios linfáticos inflamados, fatiga y fiebre. Acababa de regresar a casa después de visitar a una familia extendida en su país natal, Camboya. Mientras estaba en el extranjero, recibió atención médica en la vecina Vietnam por una médula espinal comprimida. Todavía tenía molestias al salir de Camboya, pero el dolor aumentó a medida que su viaje a casa continuó y su esposo la condujo directamente del aeropuerto a la sala de emergencias.

Su médico considera si Marisa podría estar padeciendo apendicitis, una infección del tracto urinario (ITU) o enfermedad inflamatoria pélvica (EIP). Sin embargo, cada una de esas afecciones suele ir precedida o acompañada de síntomas adicionales. Considera el tratamiento que recibió en Vietnam por su médula espinal comprimida, pero el dolor abdominal no suele asociarse con la compresión de la médula espinal. Examina más a fondo su historial de salud.

Ejercicio\(\PageIndex{1}\)

1. ¿Qué tipo de infección u otra afección puede ser responsable?
2. ¿Qué tipo de pruebas de laboratorio podría ordenar el médico?

La mayoría de las personas asocian el término quimioterapia con tratamientos para el cáncer. Sin embargo, la quimioterapia es en realidad un término más amplio que se refiere a cualquier uso de químicos o medicamentos para tratar enfermedades. La quimioterapia puede involucrar medicamentos que se dirigen a células o tejidos cancerosos, o puede involucrar medicamentos antimicrobianos que se dirigen a microorganismos infecciosos. Los medicamentos antimicrobianos suelen funcionar destruyendo o interfiriendo con las estructuras y enzimas microbianas, ya sea destruyendo las células microbianas o inhibiendo su crecimiento. Pero antes de examinar cómo funcionan estos medicamentos, exploraremos brevemente la historia del uso de antimicrobianos por parte de los humanos con fines de quimioterapia.

Uso de Antimicrobianos en Sociedades Antiguas

Aunque el descubrimiento de antimicrobianos y su posterior uso generalizado se asocia comúnmente con la medicina moderna, existe evidencia de que los humanos han estado expuestos a compuestos antimicrobianos durante milenios. Los análisis químicos de los restos esqueléticos de personas de Nubia ¹ (ahora se encuentran en el actual Sudán) que datan de entre 350 y 550 d.C., han mostrado residuos del agente antimicrobiano tetraciclina en cantidades suficientemente altas como para sugerir la fermentación intencional de los productores de tetraciclina Streptomyces durante el proceso de elaboración de cervezas. La cerveza resultante, que era espesa y parecida a la papilla, se utilizó para tratar una variedad de dolencias tanto en adultos como en niños, incluyendo enfermedades de las encías y heridas. Las propiedades antimicrobianas de ciertas plantas también pueden haber sido reconocidas por diversas culturas alrededor del mundo, incluidos los herbolarios indios y chinos (Figura\(\PageIndex{1}\)) que durante mucho tiempo han utilizado plantas para una amplia variedad de propósitos médicos. Los curanderos de muchas culturas entendieron las propiedades antimicrobianas de los hongos y su uso de pan mohoso u otros productos que contienen moho para tratar heridas ha sido bien documentado durante siglos. ² Hoy en día, mientras alrededor del 80% de la población mundial aún depende de medicamentos derivados de plantas, ³ científicos están descubriendo ahora los compuestos activos que confieren los beneficios medicinales contenidos en muchas de estas plantas de uso tradicional.

Figura\(\PageIndex{1}\): Durante milenios, los herbolarios chinos han utilizado muchas especies diferentes de plantas para el tratamiento de una amplia variedad de dolencias humanas.

Ejercicio\(\PageIndex{2}\)

Dar ejemplos de cómo se usaban los antimicrobianos en las sociedades antiguas

Los primeros medicamentos antimicrobianos

Las sociedades confiaron en la medicina tradicional durante miles de años; sin embargo, la primera mitad del siglo XX trajo una era de descubrimiento estratégico de fármacos. A principios del siglo XX, el médico y científico alemán Paul Ehrlich (1854-1915) se propuso descubrir o sintetizar compuestos químicos capaces de matar microbios infecciosos sin dañar al paciente. En 1909, después de examinar más de 600 compuestos que contienen arsénico, el asistente de Ehrlich, Sahachiro Hata (1873-1938), encontró una de esas “balas mágicas”. El compuesto 606 se dirigió a la bacteria Treponema pallidum, agente causante de la sífilis. Se encontró que el compuesto 606 curaba satisfactoriamente la sífilis en conejos y poco después se comercializó bajo el nombre de Salvarsan como remedio para la enfermedad en humanos (Figura\(\PageIndex{2}\)). El enfoque innovador de Ehrlich de cribar sistemáticamente una amplia variedad de compuestos sigue siendo una estrategia común para el descubrimiento de nuevos agentes antimicrobianos incluso hoy en día.

Figura\(\PageIndex{2}\): Paul Ehrlich influyó en el descubrimiento del Compuesto 606, un agente antimicrobiano que demostró ser un tratamiento eficaz para la sífilis.

Unas décadas después, los científicos alemanes Josef Klarer, Fritz Mietzsch y Gerhard Domagk descubrieron la actividad antibacteriana de un tinte sintético, prontosil, que podría tratar infecciones estreptocócicas y estafilocócicas en ratones. La propia hija de Domagk fue una de las primeras receptoras humanas de la droga, lo que la curó por completo de una infección estreptocócica grave que había resultado de un pinchazo con una aguja para bordar. Gerhard Domagk (1895—1964) fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina en 1939 por su trabajo con prontosil y sulfanilamida, el producto de descomposición activa del prontosil en el cuerpo. La sulfanilamida, el primer antimicrobiano sintético creado, sirvió como base para el desarrollo químico de una familia de sulfa. Un antimicrobiano sintético es un fármaco que se desarrolla a partir de un químico que no se encuentra en la naturaleza. El éxito de los sulfa condujo al descubrimiento y producción de clases importantes adicionales de antimicrobianos sintéticos, incluyendo las quinolinas y oxazolidinonas.

Pocos años antes del descubrimiento del prontosil, el científico Alexander Fleming (1881-1955) realizó su propio descubrimiento accidental que resultó ser monumental. En 1928, Fleming regresó de vacaciones y examinó algunas placas viejas de estafilococos en su laboratorio de investigación en el Hospital St. Mary's de Londres. Observó que el crecimiento contaminante de moho (posteriormente identificado como una cepa de Penicillium notatum) inhibió el crecimiento estafilocócico en una placa. Fleming, por lo tanto, se le atribuye el descubrimiento de la penicilina, el primer antibiótico natural, (Figura\(\PageIndex{3}\)). La experimentación posterior mostró que la penicilina del moho era antibacteriana contra estreptococos, meningococos y Corynebacterium diphtheriae, el agente causante de la difteria.

Figura\(\PageIndex{3}\): a) Alexander Fleming fue el primero en descubrir un antimicrobiano producido naturalmente, la penicilina, en 1928. b) Howard Florey y Ernst Chain descubrieron cómo aumentar la producción de penicilina. Luego descubrieron cómo purificarlo y mostraron su eficacia como antimicrobiano en ensayos animales y humanos a principios de la década de 1940.

A Fleming y sus colegas se les atribuyó el descubrimiento e identificación de la penicilina, pero su aislamiento y producción en masa fueron realizados por un equipo de investigadores de la Universidad de Oxford bajo la dirección de Howard Florey (1898—1968) y Ernst Chain (1906—1979) (Figura\(\PageIndex{3}\)). En 1940, el equipo de investigación purificó la penicilina y reportó su éxito como agente antimicrobiano contra las infecciones estreptocócicas en ratones. Su posterior trabajo con sujetos humanos también demostró que la penicilina es muy efectiva. Por su importante labor, Fleming, Florey y Chain fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1945.

A principios de la década de 1940, la científica Dorothy Hodgkin (1910—1994), quien estudió cristalografía en la Universidad de Oxford, utilizó rayos X para analizar la estructura de una variedad de productos naturales. En 1946, determinó la estructura de la penicilina, por lo que fue galardonada con el Premio Nobel de Química en 1964. Una vez entendida la estructura, los científicos pudieron modificarla para producir una variedad de penicilinas semisintéticas. Un antimicrobiano semisintético es un derivado químicamente modificado de un antibiótico natural. Las modificaciones químicas generalmente están diseñadas para aumentar el rango de bacterias objetivo, aumentar la estabilidad, disminuir la toxicidad o conferir otras propiedades beneficiosas para el tratamiento de infecciones.

La penicilina es sólo un ejemplo de antibiótico natural. También en la década de 1940, Selman Waksman (1888—1973) (Figura\(\PageIndex{4}\)), un destacado microbiólogo de suelos en la Universidad de Rutgers, dirigió un equipo de investigación que descubrió varios antimicrobianos, entre ellos actinomicina, estreptomicina y neomicina. Los descubrimientos de estos antimicrobianos surgieron del estudio de Waksman sobre hongos y Actinobacterias, incluyendo bacterias del suelo del género Streptomyces, conocidas por su producción natural de una amplia variedad de antimicrobianos. Su trabajo le valió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1952. Los actinomicetos son la fuente de más de la mitad de todos los antibióticos naturales ⁴ y continúan sirviendo como un excelente reservorio para el descubrimiento de nuevos agentes antimicrobianos. Algunos investigadores argumentan que aún no nos hemos acercado a aprovechar todo el potencial antimicrobiano de este grupo. ⁵

Figura\(\PageIndex{4}\): Selman Waksman fue el primero en mostrar las vastas capacidades de producción antimicrobiana de un grupo de bacterias del suelo, los actinomicetos.

Ejercicio\(\PageIndex{3}\)

¿Por qué el suelo es un reservorio de genes de resistencia antimicrobiana?

Conceptos clave y resumen

• Los medicamentos antimicrobianos producidos por fermentación intencional y/o contenidos en plantas se han utilizado como medicinas tradicionales en muchos cultivos durante milenios.
• La búsqueda intencional y sistemática de una “bala mágica” química dirigida específicamente a microbios infecciosos fue iniciada por Paul Ehrlich a principios del siglo XX.
• El descubrimiento del antibiótico natural, la penicilina, por Alexander Fleming en 1928 inició la era moderna del descubrimiento e investigación antimicrobiana.
• La sulfanilamida, el primer antimicrobiano sintético, fue descubierta por Gerhard Domagk y colegas y es un producto de descomposición del tinte sintético, prontosil.

Notas al pie

1. 1 M.L. Nelson et al. “Comunicación breve: Caracterización espectroscópica de masas de tetraciclina en los restos esqueléticos de una población antigua de Nubia sudanesa 350—550 d.C.” Revista Americana de Antropología Física 143 núm. 1 (2010) :151—154.
2. 2 M. Wainwright. “Moldes en Medicina Antigua y Más Reciente”. Micólogo 3 núm. 1 (1989) :21—23.
3. 3 S. Verma, S.P. Singh. “Estado actual y futuro de las hierbas medicinales”. Mundo Veterinario 1 núm. 11 (2008) :347—350.
4. 4 J. Berdy. “Metabolitos Microbianos Bioactivos”. La Revista de Antibióticos 58 núm. 1 (2005) :1—26.
5. 5 M. Baltz. “Antimicrobianos de Actinomicetos: Regreso al Futuro”. Microbio 2 núm. 3 (2007) :125—131.