17.5: Inflamación y Fiebre

Objetivos de aprendizaje

• Identificar los signos de inflamación y fiebre y explicar por qué ocurren
• Explicar las ventajas y riesgos que plantean las respuestas inflamatorias

La respuesta inflamatoria, o inflamación, es desencadenada por una cascada de mediadores químicos y respuestas celulares que pueden ocurrir cuando las células están dañadas y estresadas o cuando los patógenos violan exitosamente las barreras físicas del sistema inmune innato. Aunque la inflamación se asocia típicamente con consecuencias negativas de lesión o enfermedad, es un proceso necesario en la medida en que permite el reclutamiento de las defensas celulares necesarias para eliminar patógenos, eliminar células dañadas y muertas e iniciar mecanismos de reparación. La inflamación excesiva, sin embargo, puede resultar en daño tisular local y, en casos severos, incluso puede llegar a ser mortal.

Inflamación Aguda

Una respuesta temprana, si no inmediata, a la lesión tisular es la inflamación aguda. Inmediatamente después de una lesión, se producirá una vasoconstricción de los vasos sanguíneos para minimizar la pérdida de sangre. La cantidad de vasoconstricción está relacionada con la cantidad de lesión vascular, pero suele ser breve. La vasoconstricción va seguida de vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, como resultado directo de la liberación de histamina de los mastocitos residentes. El aumento del flujo sanguíneo y la permeabilidad vascular pueden diluir toxinas y productos bacterianos en el sitio de la lesión o infección. También contribuyen a los cinco signos observables asociados a la respuesta inflamatoria: eritema (enrojecimiento), edema (hinchazón), calor, dolor y alteración de la función. La vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular también se asocian con una afluencia de fagocitos en el sitio de lesión y/o infección. Esto puede mejorar la respuesta inflamatoria porque los fagocitos pueden liberar productos químicos proinflamatorios cuando son activados por señales de socorro celular liberadas de células dañadas, por PAMP o por opsoninas en la superficie de patógenos. La activación del sistema del complemento puede potenciar aún más la respuesta inflamatoria a través de la producción de la anafilatoxina C5a. La figura\(\PageIndex{1}\) ilustra un caso típico de inflamación aguda en el sitio de una herida cutánea.

Figura\(\PageIndex{1}\): (a) Los mastocitos detectan lesiones a células cercanas y liberan histamina, iniciando una respuesta inflamatoria. (b) La histamina aumenta el flujo sanguíneo al sitio de la herida, y el aumento de la permeabilidad vascular permite que los fluidos, las proteínas, los fagocitos y otras células inmunes ingresen al tejido infectado. Estos eventos dan como resultado la hinchazón y enrojecimiento del sitio lesionado, y el aumento del flujo sanguíneo al sitio lesionado hace que se sienta cálido. La inflamación también se asocia con dolor debido a estos eventos que estimulan los receptores del dolor nervioso en el tejido. La interacción de los PRR de fagocitos con señales de socorro celular y PAMP y opsoninas en la superficie de patógenos conduce a la liberación de más químicos proinflamatorios, potenciando la respuesta inflamatoria.

Durante el periodo de inflamación, la liberación de bradiquinina provoca que los capilares permanezcan dilatados, inundando los tejidos con líquidos y dando lugar a edema. Cada vez se recluta un número creciente de neutrófilos a la zona para combatir patógenos. A medida que avanza la lucha, se forma pus a partir de la acumulación de neutrófilos, células muertas, fluidos tisulares y linfa. Por lo general, después de unos días, los macrófagos ayudarán a limpiar este pus. Eventualmente, la reparación de tejidos puede comenzar en la zona herida.

Inflamación Crónica

Cuando la inflamación aguda es incapaz de eliminar un patógeno infeccioso, puede ocurrir una inflamación crónica. Esto a menudo resulta en una batalla continua (y a veces inútil) de nivel inferior entre el organismo huésped y el patógeno. El área herida puede sanar a nivel superficial, pero los patógenos aún pueden estar presentes en los tejidos más profundos, estimulando la inflamación continua. Adicionalmente, la inflamación crónica puede estar involucrada en la progresión de enfermedades neurológicas degenerativas como Alzheimer y Parkinson, enfermedades cardíacas y cáncer metastásico.

La inflamación crónica puede conducir a la formación de granulomas, bolsas de tejido infectado amuralladas y rodeadas de glóbulos blancos. Los macrófagos y otros fagocitos libran una batalla infructuosa para eliminar los patógenos y los materiales celulares muertos dentro de un granuloma. Un ejemplo de una enfermedad que produce inflamación crónica es la tuberculosis, que resulta en la formación de granulomas en los tejidos pulmonares. Un granuloma tuberculoso se llama tubérculo (Figura\(\PageIndex{2}\)). La tuberculosis se cubrirá con más detalle en Infecciones Bacterianas del Tracto Respiratorio.

La inflamación crónica no solo se asocia con infecciones bacterianas. La inflamación crónica puede ser una causa importante de daño tisular por infecciones virales. La extensa cicatrización observada con infecciones por hepatitis C y cirrosis hepática es el resultado de una inflamación crónica.

Figura\(\PageIndex{2}\): Un tubérculo es un granuloma en el tejido pulmonar de un paciente con tuberculosis. En esta micrografía, los glóbulos blancos (teñidos de púrpura) han amurallado una bolsa de tejido infectado con Mycobacterium tuberculosis. Los granulomas también se presentan en muchas otras formas de enfermedad. (crédito: modificación de obra de Piotrowski WJ, Górski P, Duda-Szymańska J, Kwiatkowska S)

Ejercicio\(\PageIndex{1}\)

1. Nombra los cinco signos de inflamación.
2. ¿Un granuloma es una forma aguda o crónica de inflamación? Explicar.

Edema Crónico

Además de los granulomas, la inflamación crónica también puede resultar en edema a largo plazo. Una condición conocida como filariasis linfática (también conocida como elefantiasis) proporciona un ejemplo extremo. La filariasis linfática es causada por nematodos microscópicos (gusanos parásitos) cuyas larvas son transmitidas entre huéspedes humanos por mosquitos. Los gusanos adultos viven en los vasos linfáticos, donde su presencia estimula la infiltración por linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos y trombocitos (una afección conocida como linfangitis). Debido a la naturaleza crónica de la enfermedad, eventualmente pueden ocurrir granulomas, fibrosis y bloqueo del sistema linfático. Con el tiempo, estos bloqueos pueden empeorar con infecciones repetidas a lo largo de décadas, lo que lleva a que la piel se engrose con edema y fibrosis. La linfa (líquido tisular extracelular) puede derramarse fuera de las áreas linfáticas y volver a los tejidos, causando una hinchazón extrema (Figura\(\PageIndex{3}\)). Las infecciones bacterianas secundarias suelen seguir. Debido a que es una enfermedad causada por un parásito, la eosinofilia (un aumento dramático en el número de eosinófilos en la sangre) es característica de la infección aguda. Sin embargo, este incremento de granulocitos antiparasitarios no es suficiente para eliminar la infección en muchos casos.

La filariasis linfática afecta a aproximadamente 120 millones de personas en todo el mundo, concentradas principalmente en África y Asia. ¹ La mejora del saneamiento y el control de mosquitos pueden reducir las tasas de transmisión.

Figura\(\PageIndex{3}\): Elefantiasis (edema crónico) de las piernas por filariasis. (crédito: modificación del trabajo por parte de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades)

Fiebre

Una fiebre es una respuesta inflamatoria que se extiende más allá del sitio de infección y afecta a todo el cuerpo, resultando en un aumento general de la temperatura corporal. La temperatura corporal normalmente es regulada y mantenida por el hipotálamo, una sección anatómica del cerebro que funciona para mantener la homeostasis en el cuerpo. Sin embargo, ciertas infecciones bacterianas o virales pueden resultar en la producción de pirógenos, sustancias químicas que alteran efectivamente el “ajuste del termostato” del hipotálamo para elevar la temperatura corporal y causar fiebre. Los pirógenos pueden ser exógenos o endógenos. Por ejemplo, el lipopolisacárido de endotoxina (LPS), producido por bacterias gramnegativas, es un pirógeno exógeno que puede inducir a los leucocitos a liberar pirógenos endógenos como la interleucina-1 (IL-1), IL-6, interferón-γ (IFN-γ) y el factor de necrosis tumoral (TNF). En un efecto en cascada, estas moléculas pueden conducir entonces a la liberación de prostaglandina E2 (PGE ₂) de otras células, reiniciando el hipotálamo para iniciar la fiebre (Figura\(\PageIndex{4}\)).

Figura\(\PageIndex{4}\): El papel del hipotálamo en la respuesta inflamatoria. Los macrófagos reconocen patógenos en una zona y liberan citocinas que desencadenan la inflamación. Las citocinas también envían una señal por el nervio vago al hipotálamo.

Al igual que otras formas de inflamación, una fiebre potencia las defensas inmunitarias innatas al estimular a los leucocitos para matar patógenos. El aumento de la temperatura corporal también puede inhibir el crecimiento de muchos patógenos ya que los patógenos humanos son mesófilos con un crecimiento óptimo que ocurre alrededor de 35 °C (95 °F). Además, algunos estudios sugieren que la fiebre también puede estimular la liberación de compuestos secuestrantes de hierro del hígado, con lo que se privan de microbios que dependen del hierro para el crecimiento. ²

Durante la fiebre, la piel puede aparecer pálida debido a la vasoconstricción de los vasos sanguíneos en la piel, la cual está mediada por el hipotálamo para desviar el flujo sanguíneo lejos de las extremidades, minimizando la pérdida de calor y elevando la temperatura central. El hipotálamo también estimulará los escalofríos de los músculos, otro mecanismo efectivo para generar calor y elevar la temperatura central.

La fase de crisis ocurre cuando se rompe la fiebre. El hipotálamo estimula la vasodilatación, resultando en un retorno del flujo sanguíneo a la piel y una posterior liberación de calor del cuerpo. El hipotálamo también estimula la sudoración, que enfría la piel a medida que se evapora el sudor.

Si bien una fiebre baja puede ayudar a un individuo a superar una enfermedad, en algunos casos, esta respuesta inmune puede ser demasiado fuerte, causando daño tisular y orgánico y, en casos severos, incluso la muerte. La respuesta inflamatoria a los superantígenos bacterianos es un escenario en el que se puede desarrollar una fiebre potencialmente mortal. Los superantígenos son proteínas bacterianas o virales que pueden provocar una activación excesiva de las células T a partir de la defensa inmune adaptativa específica, así como una liberación excesiva de citocinas que sobreestimula la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes son capaces de producir superantígenos que causan síndrome de choque tóxico y escarlatina, respectivamente. Ambas afecciones pueden estar asociadas con fiebres muy altas, potencialmente mortales, superiores a 42 °C (108 °F).

Ejercicio\(\PageIndex{2}\)

1. Explicar la diferencia entre pirógenos exógenos y endógenos.
2. ¿Cómo inhibe la fiebre a los patógenos?

Foco Clínico: Resolución

Ante la muerte prematura de su padre, la doctora de Angela sospecha que tiene angioedema hereditario, un trastorno genético que compromete la función de la proteína inhibidora C1. Los pacientes con esta anomalía genética pueden tener episodios ocasionales de hinchazón en diversas partes del cuerpo. En el caso de Ángela, la hinchazón se ha presentado en las vías respiratorias, lo que lleva a dificultad para respirar. La hinchazón también puede ocurrir en el tracto gastrointestinal, causando calambres abdominales, diarrea y vómitos, o en los músculos de la cara o extremidades. Esta hinchazón puede no responder al tratamiento con esteroides y a menudo se diagnostica erróneamente como alergia.

Debido a que existen tres tipos de angioedema hereditario, el médico ordena un análisis de sangre más específico para buscar niveles de C1-INH, así como un ensayo funcional de los inhibidores de C1 de Ángela. Los resultados sugieren que Ángela tiene angioedema hereditario tipo I, lo que representa 80% — 85% de todos los casos. Esta forma del trastorno es causada por una deficiencia en los inhibidores de la esterasa C1, las proteínas que normalmente ayudan a suprimir la activación del sistema del complemento. Cuando estas proteínas son deficientes o no funcionales, la sobreestimulación del sistema puede conducir a la producción de anafilatoxinas inflamatorias, lo que resulta en hinchazón y acumulación de líquido en los tejidos.

No existe cura para el angioedema hereditario, pero el tratamiento oportuno con C1-INH purificado y concentrado de donantes de sangre puede ser efectivo, previniendo resultados trágicos como el que sufrió el padre de Ángela. Una serie de medicamentos terapéuticos, ya sea actualmente aprobados o en ensayos en humanos en etapa tardía, también pueden considerarse como opciones de tratamiento en un futuro próximo. Estos fármacos funcionan inhibiendo las moléculas inflamatorias o los receptores de las moléculas inflamatorias.

Agradecidamente, el padecimiento de Angela fue rápidamente diagnosticado y tratado. Aunque puede experimentar episodios adicionales en el futuro, su pronóstico es bueno y puede esperar vivir una vida relativamente normal siempre que busque tratamiento al inicio de los síntomas.

Conceptos clave y resumen

• La inflamación es el resultado de la respuesta colectiva de mediadores químicos y defensas celulares a una lesión o infección.
• La inflamación aguda es de corta duración y se localiza en el sitio de la lesión o infección. La inflamación crónica ocurre cuando la respuesta inflamatoria no tiene éxito, y puede resultar en la formación de granulomas (por ejemplo, con tuberculosis) y cicatrices (por ejemplo, con infecciones virales de hepatitis C y cirrosis hepática).
• Los cinco signos cardinales de inflamación son eritema, edema, calor, dolor y alteración de la función. Estos son en gran parte el resultado de respuestas innatas que atraen un mayor flujo sanguíneo al tejido lesionado o infectado.
• La fiebre es un signo de inflamación en todo el sistema que eleva la temperatura corporal y estimula la respuesta inmune.
• Tanto la inflamación como la fiebre pueden ser perjudiciales si la respuesta inflamatoria es demasiado grave.

Notas al pie

1. 1 Centros de Control y Prevención de Enfermedades. “Parásitos—Filiariasis Linfática”. 2016. http://www.cdc.gov/parasites/lymphat...info/faqs.html.
2. 2 N. Parrow et al. “Secuestro y Exploración de Hierro en Infección”. Infección e Inmunidad 81 núm. 10 (2013) :3503—3514