5.3: Metabolismo del nitrógeno y ciclo de la urea
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Transporte de nitrógeno vía aminoácidos
El pool de aminoácidos está continuamente en flujo y puede ser influenciado tanto por el consumo de proteínas dietéticas como por el recambio normal de proteínas dentro de los tejidos. Dado que el principal sitio de eliminación de nitrógeno es el hígado, existe un mecanismo para el transporte del exceso de nitrógeno aminoacídico desde los tejidos periféricos al hígado. Tanto la alanina como la glutamina desempeñan un papel esencial como portadores no tóxicos de amoníaco desde los tejidos periféricos hasta el hígado (figuras 5.12 y 5.13). Para generar alanina y glutamina para el transporte, los aminoácidos pueden sufrir reacciones de transaminación.
Transaminación: El movimiento del nitrógeno
Las aminotransferasas son una familia de enzimas (que requieren fosfato de piridoxal; PLP) como cofactor para ayudar a transferir nitrógeno de aminoácidos a cadenas principales ceto-ácidas. Estas enzimas no liberan amoníaco, sino que transferirán nitrógeno de un grupo amino a un grupo ceto en una reacción de intercambio o transferasa. La alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) son transferasas comunes y clínicamente relevantes. AST aceptará preferentemente aspartato y lo transaminará en una reacción con\(\alpha\) -cetoglutarato (el ceto-ácido del glutamato) para generar oxaloacetato (OAA) (el ceto-ácido del aspartato) y glutamato (figuras 5.12 y 5.13).
Glutamato deshidrogenasa, glutamina sintetasa y glutaminasa
Además de las transaminasas, existen otras tres enzimas que desempeñan papeles esenciales en el transporte de nitrógeno. La glutamato deshidrogenasa (GDH) está presente en la mayoría de los tejidos y es una de las pocas enzimas capaces de fijar o liberar amoníaco. En la figura 5.14, en el músculo esquelético, se ilustra la glutamato deshidrogenasa fijando amoníaco a\(\alpha\) -cetoglutarato para generar glutamato, mientras que en el hígado se muestra liberando amoníaco en la reacción inversa. La dirección de la reacción estará influenciada por varios factores incluyendo las necesidades celulares, los niveles de NAD + o NADP + y los niveles de amoníaco (figura 5.14).
En tejidos periféricos, el glutamato generado a partir de la transaminación o de la reacción de GDH se puede utilizar para fijar un amoníaco adicional para generar glutamina. Esta reacción, catalizada por la glutamina sintetasa, facilita la síntesis y posterior movimiento del exceso de nitrógeno desde los tejidos periféricos hacia el hígado (figura 5.14).
En el músculo esquelético, el ciclo alanina-glucosa se usa comúnmente para el transporte de nitrógeno del músculo esquelético al hígado. En este proceso, el amoníaco de la degradación de aminoácidos se transamina para formar glutamato. La alanina aminotransferasa (AST) transaminará glutamato con piruvato para generar alanina (y\(\alpha\) -cetoglutarato). La alanina es liberada y transportada al hígado donde se someterá a otra transaminación para generar piruvato, el cual se utiliza como sustrato para la producción de glucosa (gluconeogénesis). La glucosa es liberada del hígado y oxidada por el músculo esquelético.
La otra enzima clave en el metabolismo del nitrógeno es la glutaminasa. La glutaminasa, es activa en el hígado y es responsable de desaminar la glutamina ya que es transportada al hígado. El amoníaco libre puede entrar en el ciclo de la urea, y el glutamato restante se puede transaminar para generar\(\alpha\) -cetoglutarato. Esto contrasta con la glutamina sintetasa, que es utilizada principalmente por los tejidos periféricos como medio de generar glutamina para eliminar el amoníaco de los tejidos al hígado (figura 5.14). El metabolismo del nitrógeno, a diferencia del metabolismo de la glucosa, es bastante consistente en los estados de alimentación y ayuno. El exceso de aminoácidos de la dieta, que no se almacenan, también requerirá desaminación, y los carbonos se pueden almacenar como glucógeno o grasa.
Ciclo de la urea
El amoníaco liberado en el hígado por la glutaminasa (o glutamato deshidrogenasa) entrará fácilmente en el ciclo de la urea para ser incorporado a la urea. Un ciclo funcional de la urea es esencial para la eliminación del nitrógeno de los procesos catabólicos, y si se produce una disfunción la acumulación de amoníaco puede poner en peligro la vida.
El ciclo de la urea ocurre en el hígado y abarca tanto las mitocondrias como los compartimientos citosólicos. El amoníaco libre inicial se difunde a través de la membrana mitocondrial y se fija con dióxido de carbono (en forma de bicarbonato) durante la etapa inicial de este proceso (figuras 5.15 y 5.16). Es importante recordar que la síntesis de urea es un proceso anabólico que requiere ATP. Por tanto, las deficiencias en la producción de ATP también pueden inhibir la eliminación de nitrógeno.
El producto de esta vía, la urea, está compuesto por dos grupos nitrogenados, el primero proveniente del amoníaco libre liberado por la glutaminasa. El segundo nitrógeno se agrega posteriormente en el ciclo por aspartato (figuras 5.16 y 5.17).
Regulación del ciclo de la urea
Esta vía está regulada predominantemente en una enzima clave, la carbamoil fosfato sintetasa 1 (figura 5.16). Esta enzima requiere N-acetilglutamato (NAGS) como activador alostérico. La síntesis de NAGS es potenciada por la arginina, que es un intermedio del ciclo de la urea. Por lo tanto, el ciclo proporciona retroalimentación positiva sobre sí mismo. A medida que aumenta el flujo a través del ciclo de la urea y aumenta la síntesis de arginina, esto mejorará la producción de NAGS y aumentará la síntesis de fosfato de carbamoil.
A diferencia de las otras vías discutidas, el ciclo de la urea funciona independientemente del control hormonal, ya que funciona para eliminar el nitrógeno ya sea del exceso de fuentes dietéticas o del catabolismo/recambio de proteínas. En el estado de ayuno esto es especialmente importante ya que los esqueletos de carbono producidos son requeridos como sustratos para la gluconeogénesis (ver figura 5.3). En estado de alimentación, los aminoácidos pueden desaminarse y contribuir al acervo de carbono (ver figuras 4.12 y 4.13).
En resumen, el proceso de movimiento del nitrógeno desde los tejidos periféricos hacia el hígado es esencial. Implica reacciones de transaminación para producir alanina, y la síntesis de glutamina (por glutamina sintetasa) para generar dos portadores no tóxicos de amoníaco. Una vez transportado al hígado, nuevamente, la transaminación acoplada a las reacciones de la glutaminasa y la glutamato deshidrogenasa permitirá que el amoníaco sea liberado y entre en el ciclo de la urea.
Resumen de la regulación de vías
| Vía metabólica | Enzimas reguladoras principales | Efectores alostéricos | Efectos hormonales |
|---|---|---|---|
| Ciclo de la urea | CPS I | N-acetilglutamato (+) |
Cuadro 5.3: Resumen de la regulación de vías.
Referencias y recursos
Texto
Ferrier, D. R., ed. Opiniones ilustradas de Lippincott: Bioquímica, 7a ed. Filadelfia: Wolters Kluwer Salud/Lippincott Williams & Wilkins, 2017, Capítulo 10: Gluconeogénesis: Sección II, III, IV, Capítulo 11: Metabolismo del Glucógeno: Sección V, VI, Capítulo 16: Cuerpo de Cetonas de Ácidos Grasos y TAG Metabolismo: Sección III, IV, V, Capítulo 19: Eliminación de Nitrógeno de Aminoácidos: Sección V, VI, Capítulo 23: Efecto metabólico de la insulina y el glucagón, Capítulo 25: Diabetes Mellitus.
Le, T. y V. Bhushan. Primeros Auxilios para el USMLE Paso 1, 29a ed. Nueva York: McGraw Hill Education, 2018, 78, 82, 86, 89—90.
Lieberman, M., y A. Peet, eds. Bioquímica Médica Básica de Marks: Un Enfoque Clínico, 5ª ed. Filadelfia: Wolters Kluwer Salud/Lippincott Williams & Wilkins, 2018, Capítulo 3: El estado en ayunas, Capítulo 19: Conceptos básicos en la regulación, Capítulo 24: La fosforilación oxidativa y la ETC, Capítulo 26: Formación de glucógeno, Capítulo 28: Gluconeogénesis, Capítulo 30: Oxidación de ácidos grasos, Capítulo 34: Integración del Metabolismo de Carbohidratos y Lípidos, Capítulo 36: Destino de los Aminoácidos Nitrógeno: Ciclo
Figuras
Gris, Afines, Figura 5.12. Figura 5.12: Reacción de transaminación. 2021. CC BY 4.0. Se agregó Liver de Liam Mitchell del Noun Project y Muscle de Laymik del Noun Project.
Grey, Kindred, Figura 5.13 Reacciones catalizadas por glutamato deshidrogenasa, glutaminasa y glutamina sintetasa. 2021. https://archive.org/details/5.11_20210924. CC BY 4.0.
Gris, Kindred, Figura 5.14 Movimiento del amoníaco de los tejidos periféricos al hígado. 2021. https://archive.org/details/5.12_20210924. CC BY 4.0.
Gris, Kindred, Figura 5.15 Visión general del ciclo de la urea, la vía abarca tanto las mitocondrias como el citosol. 2021. https://archive.org/details/5.13_20210924. CC BY 4.0.
Gris, Kindred, Figura 5.16 Paso regulatorio clave en el ciclo de la urea. CPS1 es activado por N-acetil glutamato. 2021. https://archive.org/details/5.14_20210924. CC BY 4.0.
Gris, Kindred, Figura 5.17 Entrada del segundo nitrógeno al ciclo de la urea; aspartato dona el segundo nitrógeno para la síntesis de urea. 2021. https://archive.org/details/5.15_20210924. CC BY 4.0.