9.1: Qué es la Toxicocinética

¿Qué es la Toxicocinética?

Definición de Toxicocinética

La toxicocinética es esencialmente el estudio de “cómo una sustancia ingresa al cuerpo y qué le sucede en el cuerpo”. Antes de usar este término, el estudio de la cinética (movimiento) de los químicos se realizó originalmente con productos farmacéuticos y el término farmacocinética se hizo de uso común. De igual manera, los estudios de toxicología se realizaron inicialmente con medicamentos. La toxicocinética se ocupa de lo que el cuerpo hace con un medicamento cuando se le administra una dosis relativamente alta en relación con la dosis terapéutica. Lea más sobre las diferencias entre farmacocinética y toxicocinética.

Procesos

Cuatro procesos están involucrados en la toxicocinética: Absorción — la sustancia ingresa al cuerpo. Distribución — la sustancia se mueve desde el sitio de entrada a otras áreas del cuerpo. Biotransformación: el cuerpo cambia (transforma) la sustancia en nuevos químicos (metabolitos). Excreción — la sustancia o sus metabolitos salen del cuerpo. La ciencia de la toxicología ha evolucionado para incluir productos químicos ambientales y ocupacionales, así como drogas. La toxicocinética es así el término apropiado para el estudio de la cinética de todas las sustancias a niveles de dosis/exposición tóxicos. Frecuentemente los términos toxicocinética, farmacocinética o disposición tienen el mismo significado. La disposición se usa a menudo en lugar de la toxicocinética para describir el movimiento de los químicos a través del cuerpo a lo largo del tiempo, es decir, cómo el cuerpo dispone de un xenobiótico.

Figura\(\PageIndex{1}\). Procesos de toxicocinética (Fuente de la imagen: Adaptado de iStock Photos, ©)

Factores que determinan la gravedad de la toxicidad

La disposición de un tóxico y su reactividad biológica son los factores que determinan la gravedad de la toxicidad que resulta cuando un xenobiótico ingresa al cuerpo. Los aspectos más importantes de la disposición incluyen:

• Duración y concentración de una sustancia en el portal de entrada.
• Tasa y cantidad de la sustancia que puede ser absorbida.
• Distribución en el cuerpo y concentración de la sustancia en sitios específicos del cuerpo.
• Eficiencia de la biotransformación y naturaleza de los metabolitos.
• Capacidad de la sustancia o sus metabolitos para pasar a través de las membranas celulares y entrar en contacto con componentes celulares específicos (por ejemplo, ADN).
• Cantidad y duración del almacenamiento de la sustancia (o sus metabolitos) en los tejidos corporales.
• Tasa y sitios de excreción de la sustancia.
• Edad y estado de salud de la persona expuesta.

Estos son algunos ejemplos de cómo la toxicocinética de una sustancia puede influir en su toxicidad:

• Absorción — Una sustancia altamente tóxica que se absorbe mal puede no ser más peligrosa que una sustancia de baja toxicidad que es altamente absorbida.
• Biotransformación — Dos sustancias con igual toxicidad y absorción pueden diferir en lo peligrosas que son dependiendo de la naturaleza de su biotransformación. Una sustancia que se biotransforma en un metabolito más tóxico (bioactivado) es un peligro mayor que una sustancia que se biotransforma en un metabolito menos tóxico (desintoxicado).

Procesos Interrelacionados de Absorción, Distribución, Biotransformación y Eliminación

La absorción, distribución, biotransformación y eliminación son procesos interrelacionados como se ilustra en la Figura 2 a continuación. Después de que la sustancia se absorbe, se distribuye a través de la sangre, la circulación linfática y los fluidos extracelulares hacia los órganos u otros sitios de almacenamiento y puede ser metabolizada. Entonces, la sustancia o sus metabolitos son eliminados a través de los productos de desecho del cuerpo.

Figura (\ PageIndex {2}\). Absorción, Distribución, Metabolismo y Eliminación
(Fuente de la imagen: BIREME)

¿Qué son los Transportadores?

Los transportadores, también llamados proteínas transportadoras, juegan un papel importante en los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación (ADME). Son importantes para aplicaciones farmacológicas, toxicológicas, clínicas y fisiológicas. Por ejemplo:

• En el hígado, los transportadores transmembrana, junto con las enzimas metabolizadoras de fármacos, son importantes en el metabolismo de fármacos y la depuración de fármacos por parte del hígado. Los xenobióticos, metabolitos endógenos, sales biliares y citocinas afectan los niveles (o “expresión”) de estos transportadores en el hígado. Las reacciones adversas en el hígado a un xenobiótico como un fármaco podrían ser causadas por variaciones genéticas o inducidas por enfermedad de la expresión del transportador o interacciones fármaco-fármaco a nivel de estos transportadores.
• En los riñones — los túbulos renales proximales son dianas de toxicidad en parte debido a la expresión de transportadores que median la secreción y reabsorción de xenobióticos. Los cambios en la expresión y/o función del transportador podrían potenciar la acumulación de tóxicos y hacer que los riñones sean más susceptibles a lesiones, por ejemplo, cuando aumenta la captación xenobiótica por las proteínas transportadoras o se reduce el flujo de salida de tóxicos y sus metabolitos. La lista de químicos nefrotóxicos es larga e incluye:
  • Contaminantes ambientales como algunos solventes de hidrocarburos, algunos metales pesados y la toxina fúngica ocratoxina.
  • Algunos antibióticos.
  • Algunos medicamentos antivirales.
  • Algunos fármacos quimioterápicos.

La competencia de xenobióticos por la excreción relacionada con el transportador y los polimorfismos genéticos que afectan la función del transportador afectan la probabilidad de nefrotoxicidad.
Debido a la preocupación de que tales cambios en la expresión y función del transportador pueden afectar negativamente los resultados clínicos y la regulación fisiológica, es importante estudiar y comprender el aumento de la actividad del transportador de fármacos. Hay investigaciones clínicas y de laboratorio que incluyen estudios in vitro, ex vivo e in vivo que muestran cuán poderosas pueden ser las interacciones fármaco-drogas.
Por ejemplo, los medicamentos podrían competir entre sí por unirse a un transportador, lo que puede conducir a cambios en los niveles de fármaco sérico y tisular y posibles efectos secundarios.

• Esta es una posible explicación de la rara ocurrencia de toxicidad potencialmente grave cuando el medicamento metotrexato y los antiinflamatorios no esteroideos se administran al mismo tiempo.
• El medicamento probenecid, que inhibe competitivamente a algunos transportadores, se ha utilizado para aumentar la vida media de antibióticos como la penicilina y los medicamentos antivirales y mejorar su valor terapéutico.

Farmacocinética y toxicocinética: ahora y en el futuro

Las prioridades actuales de investigación sugieren que podemos anticipar avances importantes en las siguientes áreas de farmacocinética y toxicocinética:

• Una mayor comprensión de la variabilidad humana de la farmacocinética y farmacodinámica en la población.
• Exploración adicional de hipótesis de modo de acción (MoA).
  • ¿Un MoA es lo mismo que un MOA? No. Un modo de acción (MoA) describe un cambio funcional o anatómico, a nivel celular, resultante de la exposición a una sustancia. Un mecanismo de acción (MOA) describe los cambios a nivel molecular.
• Aplicación adicional de modelos biológicos en la evaluación de riesgos de químicos individuales y mezclas químicas.
• Mayor identificación y discusión de incertidumbres en el proceso de modelización.
• Uso posterior de “Toxicocinética inversa”, también llamada “IVIVE” (extrapolación in vitro a in vivo). Datos de IVIVE in vitro para estimar exposiciones que podrían estar asociadas con efectos adversos in vivo.