1.1: Importancia Biológica del Hierro, Zinc, Cobre, Molibdeno, Cobalto, Cromo, Vanadio y Níquel

Los metales de transición y el zinc se encuentran entre los iones metálicos menos abundantes en el agua de mar a partir de los cuales se cree que han evolucionado los organismos contemporáneos (Cuadro 1.1). ^1-5 Para muchos de los metales, la concentración en el plasma sanguíneo humano supera en gran medida a la del agua de mar. Dichos datos indican la importancia de los mecanismos de acumulación, almacenamiento y transporte de metales de transición y zinc en organismos vivos.

Cuadro 1.1: Concentraciones de metales de transición y zinc en agua de mar y plasma humano.A*Datos de las Referencias 1 - 5 y 12

Elemento	Agua de Mar (M) x 10 ^8	Plasma Humano (M) x 10 ^8
Fe	0.005 - 2	2230
Zn	8.0	1720
Cu	1.0	1650
Mo	10.0	1000
Co	0.7	0.0025
Cr	0.4	5.5
V	4.0	17.7
Mn	0.7	10.9
Ni	0.5	4.4

Los metales se encuentran generalmente unidos directamente a proteínas o en cofactores tales como porfirinas o cobalaminas, o en grupos que a su vez están unidos por la proteína; los ligandos son generalmente O, N, S o C. Las proteínas con las que los metales de transición y el zinc están más comúnmente asociados catalizan lo intramolecular o reordenamiento intermolecular de electrones. Aunque las propiedades redox de los metales son importantes en muchas de las reacciones, en otras el metal parece contribuir a la estructura del estado activo, por ejemplo, zinc en las dismutasas Cu-Zn y algo del hierro en el centro de reacción fotosintético. En ocasiones, las reacciones equivalentes son catalizadas por proteínas con diferentes centros metálicos; los sitios de unión a metales y las proteínas han evolucionado por separado para cada tipo de centro metálico.

El hierro es el metal de transición más común en biología. ^6,7 Su uso ha creado una dependencia que ha sobrevivido a la aparición de dioxígeno en la atmósfera ca. 2.5 mil millones de años atrás, y la conversión concomitante de ion ferroso a ión férrico y óxido insoluble (Figura 1.1 Ver sección de placa de color, página C-1.). Todas las plantas, animales y bacterias usan hierro, excepto un lactobacilo que parece mantener altas concentraciones de manganeso en lugar de hierro. Los procesos y reacciones en los que participa el hierro son cruciales para la supervivencia de los organismos terrestres, e incluyen reducción de ribonucleótidos (síntesis de ADN), producción de energía (respiración), conversión de energía (fotosíntesis), reducción de nitrógeno, transporte de oxígeno (respiración, contracción muscular), y oxigenación (e.g., síntesis de esteroides, solubilización y desintoxicación de compuestos aromáticos). Entre los metales de transición utilizados en los organismos vivos, el hierro es el más abundante en el ambiente. No está claro si este hecho por sí solo explica el predominio biológico del hierro o si contribuyen características específicas de la química del hierro.

Muchos de los otros metales de transición participan en reacciones equivalentes a las que involucran hierro, y a veces pueden sustituir al hierro, aunque de manera menos efectiva, en las proteínas Fe naturales. Las reacciones biológicas adicionales son únicas para los metales de transición no ferrosos.

El zinc es relativamente abundante en materiales biológicos. ^8,9 La principal ubicación del zinc en el cuerpo es la metalotioneína, que también une cobre, cromo, mercurio y otros metales. Entre las otras proteínas de zinc bien caracterizadas se encuentran las superóxido dismutasas de Cu-Zn (otras formas tienen Fe o Mn), anhidrasa carbónica (una proteína abundante en los glóbulos rojos responsable de mantener el pH de la sangre), alcohol deshidrogenasa y una variedad de hidrolasas involucradas en el metabolismo de los azúcares, proteínas y ácidos nucleicos. El zinc es un elemento común en las polimerasas de ácido nucleico y los factores de transcripción, donde su papel se considera estructural más que catalítico. Curiosamente, el zinc potencia la estereoselectividad de la polimerización de nucleótidos bajo condiciones de reacción diseñadas para simular el ambiente para reacciones prebióticas. Recientemente se demostró que un grupo de proteínas de unión a ácidos nucleicos, con una secuencia repetida que contiene los aminoácidos cisteína e histidina, se unen hasta once átomos de zinc necesarios para la función de la proteína (transcribir ADN a ARN). ¹⁰ El zinc juega un papel estructural, formando el péptido en múltiples dominios o “dedos de zinc” por medio de la coordinación a cisteína e histidina (Figura 1.2A Ver sección de placa de color, página C-L.). Un estudio de las secuencias de muchas proteínas de unión a ácidos nucleicos muestra que muchas de ellas tienen el motivo común requerido para formar dedos de zinc. Otras proteínas de dedos de zinc llamadas receptores de esteroides se unen tanto a los esteroides como la progesterona y al ADN del gen de la progesterona (Capítulo 8). Gran parte del zinc en animales y plantas no tiene ninguna función conocida, pero puede estar manteniendo las estructuras de las proteínas que activan y desactivan genes. ¹¹

Las proteínas de cobre y hierro participan en muchas de las mismas reacciones biológicas:

1. unión reversible de dioxígeno, por ejemplo, hemocianina (Cu), hemeritrina (Fe) y hemoglobina (Fe);
2. activación de dioxígeno, por ejemplo, dopamina hidroxilasa (Cu) (importante en la síntesis de la hormona epinefrina), tirosinasas (Cu) y catecol dioxigenasas (Fe);
3. transferencia de electrones, por ejemplo, plastocianinas (Cu), ferredoxinas y citocromos de tipo c (Fe);
4. dismutación de superóxido por Cu o Fe como metal redox activo (superóxido dismutasas).

Los dos iones metálicos también funcionan en concierto en proteínas como la citocromo oxidasa, que cataliza la transferencia de cuatro electrones al dioxígeno para formar agua durante la respiración. No está claro si algún tipo de reacción biológica es exclusivo de las proteínas de cobre. Sin embargo, el uso de hierro almacenado se ve reducido por la deficiencia de cobre, lo que sugiere que el metabolismo del hierro puede depender de proteínas de cobre, como la proteína sérica ceruloplasmina, que puede funcionar como ferroxidasa, y la proteína celular ácido ascórbico oxidasa, que también es una ferrireductasa.

El cobalto se encuentra en la vitamina B ₁₂, su único sitio biológico aparente. ¹² La vitamina es un complejo ciano, pero un grupo metilo o metileno reemplaza al CN en las enzimas nativas. La deficiencia de vitamina B ₁₂ causa la enfermedad grave de anemia perniciosa en humanos, lo que indica el papel crítico del cobalto. El tipo de reacción más común en la que participan las enzimas cobalamínicas resulta en el intercambio recíproco de átomos de hidrógeno si están en átomos de carbono adyacentes, pero no con hidrógeno en agua solvente:

(Una excepción importante es la ribonucleótido reductasa de algunas bacterias y plantas inferiores, que convierte los ribonucleótidos en los precursores de ADN, desoxirribonucleótidos, una reacción en la que un azúcar -OH es reemplazado por -H. Nótese que las ribonucleótidos reductasas que catalizan la misma reacción en organismos superiores y virus son proteínas con un centro de hierro dimérico oxo-puenteado). El cobalto en la vitamina B ₁₂ se coordina a cinco átomos de N, cuatro aportados por un tetrapirrol (corrin); el sexto ligando es C, proporcionado ya sea por C5 de desoxiadenosina en enzimas como la metilmalonil-CoA mutasa (metabolismo de los ácidos grasos) o por un grupo metilo en la enzima que sintetiza el aminoácido metionina en bacterias.

El níquel es un componente de una hidrolasa (ureasa), de hidrogenasa, de CO deshidrogenasa y de S-metil CoM reductasa, que cataliza el paso terminal en la producción de metano por bacterias metanogénicas. Todas las proteínas Ni conocidas hasta la fecha son de plantas o bacterias. ^13,14 Sin embargo, transcurrieron alrededor de 50 años entre la cristalización de la ureasa de frijol jack-bean en 1925 y la identificación del componente de níquel en la proteína vegetal. Por lo tanto, es prematuro excluir la posibilidad de proteínas Ni en animales. A pesar del pequeño número de proteínas Ni caracterizadas, es evidente que existen muchos entornos diferentes, desde la coordinación aparentemente directa hasta ligandos proteicos (ureasa) hasta el tetrapirrol F430 en la metilreductasa y los múltiples sitios metálicos de Ni y Fe-S en una hidrogenasa de la bacteria Desulfovibrio gigas. Los ambientes específicos para el níquel también están indicados para los ácidos nucleicos (o proteínas de unión a ácidos nucleicos), ya que el níquel activa el gen para la hidrogenasa. ¹⁵

El manganeso juega un papel crítico en la evolución de oxígeno catalizada por las proteínas del centro de reacción fotosintético. La superóxido dismutasa de bacterias y mitocondrias, así como la piruvato carboxilasa en mamíferos, también son proteínas de manganeso. ^16,17 La forma en que los múltiples átomos de manganeso del centro de reacción fotosintética participan en la eliminación de cuatro electrones y protones del agua es objeto de una intensa investigación por parte de espectroscopistas, químicos inorgánicos sintéticos y biólogos moleculares. ¹⁷

El vanadio y el cromo tienen varias características en común, desde un punto de vista bioinorgánico. ^18a Primero, ambos metales están presentes en pequeñas cantidades en la mayoría de los organismos. Segundo, los papeles biológicos de cada uno permanecen en gran parte desconocidos. ¹⁸ Finalmente, cada uno ha servido como sonda para caracterizar los sitios de otros metales, como el hierro y el zinc. El vanadio es requerido para una salud normal, y podría actuar in vivo ya sea como un catión metálico o como un análogo de fosfato, dependiendo del estado de oxidación, V (lV) o V (V), respectivamente. El vanadio en un chorro de mar (tunicado), un vertebrado primitivo (Figura 1.2B), se concentra en las células sanguíneas, aparentemente como el principal metal de transición celular, pero no se conoce si participa en el transporte de dioxígeno (como lo hacen el hierro y el cobre). En las proteínas, el vanadio es un cofactor en una bromoperoxidasa algal y en ciertas nitrogenasas procariotas. El desequilibrio del cromo afecta el metabolismo del azúcar y se ha asociado con el factor de tolerancia a la glucosa en animales. Pero poco se sabe sobre la estructura del factor o de cualquier otro complejo de cromo específico de plantas, animales o bacterias.

Las proteínas de molibdeno catalizan la reducción de nitrógeno y nitrato, así como la oxidación de aldehídos, purinas y sulfito. ¹⁹ Pocas proteínas MO son conocidas en comparación con las que involucran otros metales de transición. Las nitrogenasas, que también contienen hierro, han sido el foco de intensas investigaciones de químicos y biólogos bioinorgánicos; el hierro se encuentra en un cúmulo con molibdeno (el cofactor hierro-molibdeno, o FemoCO) y en un centro hierro-azufre (Capítulo 7). Curiosamente, ciertas bacterias (Azotobacter) tienen nitrogenasas alternativas, las cuales se producen cuando el molibdeno es deficiente y que contienen vanadio y hierro o solo hierro. Todas las demás proteínas MO conocidas también son proteínas Fe con centros de hierro, como los tetrapirroles (hemo y clorinas), los racimos de Fe-azufre y, aparentemente, el hierro no hemo/no azufre. Algunas proteínas MO contienen cofactores adicionales tales como los Havins, por ejemplo, en xantina oxidasa y aldehído oxidasa. El número de centros redox en algunas proteínas MO supera el número de electrones transferidos; actualmente se desconocen las razones de esto.