8: Interacciones Metal/Ácido Nucleico

I. Introducción

El interés de la comunidad bioinorgánica en el campo de las interacciones metal/ácido nucleico ha florecido en la última década. Este interés y el progreso resultante se han dado principalmente por los tremendos avances que se han dado en la tecnología de ácidos nucleicos. Ahora podemos aislar, manipular e incluso sintetizar ácidos nucleicos de secuencia y estructura definidas, como lo haríamos con otras moléculas que los químicos comúnmente exploran. Además, como puede ser evidente ya en otros capítulos de este libro, la química bioinorgánica ha ido evolucionando de un campo centrado en delinear centros metálicos en biología a uno que incluye también la aplicación de la química inorgánica para sondear estructuras y funciones biológicas. En las últimas décadas ha quedado claro que los ácidos nucleicos, estructural, funcionalmente e incluso notablemente en términos de catálisis, desempeñan papeles activos y diversos en la Naturaleza. La química de metales de transición, tanto en la celda como en el tubo de ensayo del químico, proporciona una valiosa herramienta tanto para lograr como para explorar estos procesos.

También hay muchas motivaciones prácticas detrás del estudio de cómo los iones metálicos y los complejos interactúan con los ácidos nucleicos. La toxicidad de metales pesados en nuestro ambiente surge en parte de las interacciones covalentes de iones de metales pesados con ácidos nucleicos. Además, estos metales pesados interfieren con las proteínas metalorreguladoras y al hacerlo interrumpen la expresión génica. Necesitamos entender el funcionamiento de los metalorreguladores naturales de la expresión génica y tenemos que diseñar nuevos ligandos específicos de metal, que, al igual que las propias proteínas, capturan metales pesados antes de que se haga su daño. De hecho, las interacciones de metales pesados con ácidos nucleicos han proporcionado la base para la aplicación exitosa del cisplatino y sus derivados como agentes quimioterapéuticos anticancerígenos (ver Capítulo 9). El diseño de nuevos productos farmacéuticos como el cisplatino requiere una comprensión detallada de cómo el platino y otros iones metálicos interactúan con los ácidos nucleicos y el procesamiento de ácidos nucleicos. Además, se encuentra que los complejos metálicos pueden ser de utilidad única en el desarrollo de sondas espectroscópicas y reactivas de ácidos nucleicos, y por lo tanto pueden llegar a ser valiosos en el desarrollo de nuevos agentes de diagnóstico. Por último, la propia naturaleza aprovecha la química metal/ácido-nucleica, desde la biosíntesis de productos naturales como la bleomicina, que quelata iones metálicos redox activos para apuntar y dañar el ADN extraño, hasta el desarrollo de motivos estructurales básicos para proteínas reguladoras eucariotas, las proteínas de dedos de zinc, que se unen al ADN y regulan la transcripción. En todos estos esfuerzos, primero necesitamos desarrollar una comprensión de cómo los iones y complejos de metales de transición interactúan con los ácidos nucleicos y cómo se puede explotar mejor esta química.

En este capítulo primero resumimos los “fundamentos” necesarios para considerar las interacciones de iones metálicos y complejos con ácidos nucleicos. ¿Cuáles son las estructuras de los ácidos nucleicos? ¿Cuál es el repertorio básico de modos de asociación y reacciones químicas que ocurren entre complejos de coordinación y polinucleótidos? Luego consideramos con cierto detalle la interacción de una familia simple de complejos de coordinación, los complejos tris (fenantrolina) metálicos, con ADN y ARN para ilustrar las técnicas, preguntas y aplicaciones de la química metal/ácido nucleico que se están explorando actualmente. En esta sección, el enfoque en los complejos tris (fenantrolina) sirve como trampolín para comparar y contrastar estudios de otros complejos de metales de transición diseñados más intrincadamente (en la siguiente sección) con ácidos nucleicos. Por último, consideramos cómo la naturaleza utiliza iones metálicos y complejos en la realización de la química de ácidos nucleicos. Aquí los principios, técnicas y química fundamental de coordinación de metales con ácidos nucleicos proporcionan la base para nuestra comprensión actual de cómo pueden funcionar estos fascinantes y complejos sistemas bioinorgánicos.

II. Los Fundamentos

1. Estructuras de ácido nucleico ¹

2. Interacciones fundamentales con ácidos nucleicos

   1. Coordinación
   2. Interecalación y enlaces de hidrógeno

3. Reacciones Fundamentales con Ácidos Nucleicos

   1. Química Redox
   2. Química Hidrolítica

III. Un estudio de caso: Complejos metálicos de Tris (fenantrolina)

1. Interacciones de unión con ADN

2. Técnicas para monitorear la encuadernación

IV. Aplicaciones de diferentes complejos metálicos que se unen a ácidos nucleicos

1. Sondas espectroscópicas

2. Reactivos de Metalofootprinting

3. Sondas conformacionales

   1. Reacciones no específicas de complejos de metales de transición
   2. Complejos de metales de transición como sondas selectivas de forma

4. Otras técnicas novedosas

V. Uso por la naturaleza de las interacciones metal/ácido nucleico

1. Un papel estructural

2. Un papel regulatorio

3. Un Papel Farmacéutico

4. Un papel catalítico

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107. Agradezco a mis alumnos y compañeros de trabajo sus aportes científicos a algunos de los trabajos descritos en este capítulo y por su revisión crítica del manuscrito. También agradezco en particular a la doctora Sheila David la preparación de las cifras.

Colaboradores y Atribuciones

• Jacqueline K. Barton (Instituto Tecnológico de California, División de Química e Ingeniería Química)