1.10: Derivados de ácido carboxílico - Reacciones de carbono alfa

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Kirk McMichael
Washington State University

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Reducción de Ésteres - Litio y Aluminio Hidruro

Hemos visto que los derivados de ácido carboxílico reaccionan con nucleófilos para dar productos de sustitución en los que el grupo lábil es reemplazado por el nucleófilo atacante.

El nucleófilo ataca el carbono carbonílico del haluro de acilo y hace que el grupo “X” salga en reacción de adición/eliminación.

Este mismo patrón describe los primeros pasos en la reacción de ésteres con hidruro de litio y aluminio y reactivos de Grignard, pero en ambos casos la reacción avanza más porque el primer producto formado también reacciona con el reactivo. Para un ejemplo, veamos la reducción de un éster con hidruro de litio y aluminio.

Un hidrógeno de AlH4 ataca el carbono carbonílico de un éster añadiendo el hidrógeno al éster y rompiendo el doble enlace CO, formando O-. El O- reforma el doble vínculo y hace que el OR' se vaya. Los productos son un aldehído y OR'-.

Cuando el “ion hidruro” (H: ^-) del hidruro de litio y aluminio reemplaza al grupo OR' del éster, se forma un aldehído. Ya lo hemos visto y el aldehído se reduce con hidruro de litio y aluminio, por lo que no sorprende que el aldehído se reduzca inmediatamente a un alcohol primario. De hecho, el aldehído es más electrófilo que el éster, por lo que tan pronto como se forman algunas moléculas de aldehído, son atacadas por el hidruro con preferencia al éster. La reacción se completa con la posterior adición de ácido acuoso para protonar los átomos ^de O.

El aldehído reacciona con AlH4- para añadir hidrógeno y romper el doble enlace CO, formando O-. RCOH2- reacciona con H3O+ para protonar el O- y formar un alcohol.

El resultado es que los ésteres se reducen mediante hidruro de litio y aluminio a alcoholes primarios en los que el carbono del éster se ha convertido en el carbono del alcohol. El borohidruro de sodio no es lo suficientemente reactivo para llevar a cabo esta reducción. Esta es una manera útil de elaborar alcoholes primarios.

Reacción de Ésteres con Reactivos Grignard

Un proceso muy similar ocurre cuando un éster reacciona con un reactivo de Grignard. Recuerde que el reactivo de Grignard sirve como fuente de nucleófilos de carbono. Podemos usar el mismo patrón que se trabajó para la reducción de hidruro de litio y aluminio reemplazando el “H: _-" por el “C: ^-" del reactivo de Grignard. Aquí hay un ejemplo en el que el reactivo de Grignard es bromuro de metilmagnesio:

BrMgCH3 ataca el carbono carbonílico de un éster, rompiendo el doble enlace y añadiendo hidrógeno. O- reforma el doble enlace y empuja OR'- fuera del carbono carbonilo. El reactivo de Grignard agrega 2 grupos metilo al carbono carbonilo. RCO (CH3) 2 luego reacciona con H3O+ para protonar el O- y crear un alcohol.

Aquí el primer producto es una cetona en la que el grupo OR' del éster ha sido reemplazado por el grupo alquilo del reactivo de Grignard. Esta cetona es atacada inmediatamente por otra molécula del reactivo de Grignard. Después de la neutralización con ácido acuoso el producto es un alcohol en el que los dos grupos idénticos unidos al carbono del alcohol son del reactivo de Grignard. Si el grupo R del éster es un grupo carbonado este será un alcohol terciario.

En ambos casos, hemos combinado un patrón general para derivados de ácido carboxílico, sustitución del nucleófilo en lugar del grupo lábil, con un patrón que se aplica a aldehídos y cetonas, para llegar a la reacción “doble”. La primera parte es sustitución y la segunda parte es suma. No podemos detener la reacción a mitad de camino, porque los aldehídos y cetonas son más reactivos que los ésteres, por lo que los aldehídos y cetonas engullen el reactivo más rápido que los ésteres.

Condensaciones Claisen y Dieckmann

Pasamos algún tiempo en la condensación aldólica cuando estudiábamos aldehídos, y aprendimos que los enlaces alfa C-H de aldehídos y cetonas pueden ser atacados por base para formar enolatos. Lo mismo puede ocurrir con los ésteres, aunque necesitamos ser muy específicos sobre la identidad de la base que usamos —tiene que ser la misma que la porción OR' (derivada del alcohol) del éster. (Considera qué pasaría si la base y el grupo OR' fueran diferentes. La base atacaría al carbono carbonilo y reemplazaría al grupo OR'. Aparecería un producto nuevo y no deseado. Si la base es la misma que el grupo OR', el ataque por la base sobre el carbono carbonilo no da como resultado ningún cambio neto y mantiene la reacción más simple).

El primer paso en tal reacción es estrictamente análogo a hacer un enolato a partir de un aldehído. A esto le sigue el ataque del carbono alfa nucleofílico del enolato sobre el carbono carbonilo de una segunda molécula del éster. Nuevamente, esto es estrictamente análogo a la situación en la reacción aldólica, y ha dado como resultado una adición nucleofílica al carbono carbonilo. Como es típico para los derivados de ácido carboxílico, la siguiente etapa es la pérdida del grupo lábil, de manera que el grupo carbonilo al que se ha añadido se muestra como una cetona. (Dado que la cetona recién formada se encuentra en una posición beta relativa al grupo funcional éster, estos compuestos se denominan beta-ceto-ésteres). Esta reacción general se llama la condensación de Claisen después de Ludwig Claisen, un destacado químico orgánico alemán de finales del siglo XIX y principios del XX.

OR'- ataca el hidrógeno del carbono alfa de un éster, eliminando el hidrógeno del carbono. El carbono alfa negativo ataca el carbono carbonilo de otro éster, rompiendo el doble enlace. El O- reforma el doble enlace y empuja al grupo OR' fuera de la nueva molécula de éster.

Cuando hay dos grupos éster en la misma cadena carbonada (un diéster), el enolato formado en el átomo de carbono alfa de un grupo éster puede reaccionar con el carbono carbonilo del otro grupo éster.

La condesación resultante de Claisen hace un anillo de átomos de carbono. Si este anillo tiene cinco o seis carbonos en él, se forma fácilmente. Esta (variación intramolecular de la condensación de Claisen se llama condensación de Dieckmann. Dado que muchos compuestos orgánicos que ocurren en la naturaleza tienen anillos de cinco o seis miembros, la condensación de Dieckmann ha sido ampliamente utilizada en la síntesis.

Descarboxilación y síntesis de cetonas

Observe que tanto la condensación de Claisen como su variante de condensación Dieckmann hacen un compuesto que podemos llamar un beta-ceto-éster, es decir, un éster con un grupo keto en el carbono a dos átomos de distancia del carbono carbonilo. Dichos beta-ceto-ésteres pueden hidrolizarse a beta-ceto-ácidos mediante hidrólisis promovida por bases (saponificación) y acidificación. Los beta-ceto-ácidos pierden fácilmente una molécula de dióxido de carbono cuando se calientan para formar una cetona. Esto significa que una condensación de Dieckmann o Claisen puede ir seguida de una etapa de hidrolización-descarboxilación para formar una cetona. Esto nos da una manera de hacer cetonas. Observe que el nuevo carbono-carbono formado en esta secuencia es uno que une un carbono carbonilo a uno de sus carbonos alfa. He aquí un ejemplo del uso de esta secuencia sintética de reacciones para hacer ciclohexanona:

Un diéster pasa por una condensación de Dieckmann para formar un enlace entre el carbono alfa de un éster y el carbono carbonilo del otro éster. Esto reacciona con NaOH, H2O y calor para someterse a un proceso de saponificación y eliminar el grupo metilo del éster. Esto reacciona con HCl para neutralizar el O-. Con calor, la molécula es descarboxilada.

La próxima vez veremos algunos de los detalles de la reacción de saponificación.