29.14A: Fenilcetonuria (PKU)

Objetivos de aprendizaje

• Describir los factores involucrados en la fenilcetonuria (PKU)

La fenilcetonuria (PKU) es un trastorno genético metabólico autosómico recesivo caracterizado por una mutación en el gen de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa (HAP), haciéndola infuncional. Otras mutaciones no PAH también pueden causar PKU. Este es un ejemplo de heterogeneidad genética no alélica. El gen PAH se localiza en el cromosoma 12 en las bandas 12q22-q24.1. Se han encontrado más de 400 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de la HAP. La deficiencia de HAP causa un espectro de trastornos, incluyendo la fenilcetonuria clásica y la hifenilalaninemia (una acumulación menos grave de fenilalanina). Debido a que la PKU es un trastorno genético autosómico recesivo, ambos padres deben tener al menos un alelo mutado del gen de la HAP. El hijo debe heredar ambos alelos mutados, uno de cada padre. Por lo tanto, es posible que un progenitor con la enfermedad tenga un hijo sin ella si el otro progenitor posee un alelo funcional del gen para la HAP. Sin embargo, un hijo de dos padres con PKU heredará dos alelos mutados cada vez, y por lo tanto también heredará la enfermedad.

Herencia de PKU: La fenilcetonuria se hereda de forma autosómica recesiva.

La enzima PAH es necesaria para el metabolismo del aminoácido fenilalanina (Phe) al aminoácido tirosina. Cuando se reduce la actividad de la HAP, se acumula fenilalanina. La fenilalanina excesiva puede metabolizarse en fenilcetonas a través de la vía menor, una vía transaminasa con glutamato. Los metabolitos incluyen fenilacetato, fenilpiruvato y fenetilamina. Los niveles elevados de fenilalanina en la sangre y la detección de fenilcetonas en la orina es diagnóstico.

La fenilalanina es un aminoácido grande y neutro (LNAA). Los LNAAs compiten por el transporte a través de la barrera hematoencefálica (BBB) a través del transportador grande de aminoácidos neutros (LNAAT). Si la fenilalanina está en exceso en la sangre, saturará el transportador. Los niveles excesivos de fenilalanina tienden a disminuir los niveles de otros LNAAs en el cerebro. Sin embargo, como estos aminoácidos son necesarios para la síntesis de proteínas y neurotransmisores, la acumulación de Phe dificulta el desarrollo del cerebro, provocando retraso mental.

Tratamiento

El tratamiento convencional para los pacientes con PKU clásica es una dieta estricta con restricción de Phe complementada con una fórmula médica que contiene aminoácidos y otros nutrientes. En Estados Unidos, la recomendación actual es que la dieta PKU se mantenga de por vida. Los pacientes que son diagnosticados temprano y mantienen una dieta estricta pueden tener una vida normal con un desarrollo mental normal. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que neurocognitivo, psicosocial, calidad de vida, crecimiento, nutrición y patología ósea son ligeramente subóptimas.

Detección

La PKU se incluye comúnmente en el panel de cribado de recién nacidos de la mayoría de los países, con diversas técnicas de detección. La mayoría de los bebés en los países desarrollados son sometidos a exámenes de detección de PKU poco después El cribado de PKU se realiza con ensayo de inhibición bacteriana (prueba de Guthrie), inmunoensayos con detección fluorométrica o fotométrica, o medición de aminoácidos mediante espectrometría de masas en tándem (MS/MS). Las mediciones realizadas usando MS/MS determinan la concentración de Phe y la relación de Phe a tirosina, ambas de las cuales serán elevadas en la PKU.

Incidencia

Una forma más rara de hifenilalaninemia ocurre cuando la HAP es normal, pero existe un defecto en la biosíntesis o reciclaje del cofactor tetrahidrobiopterina (BH ₄) por parte del paciente. Este cofactor es necesario para la correcta actividad de la enzima. La coenzima (llamada biopterina) se puede complementar como tratamiento. Quienes padecen PKU deben ser complementados con tirosina para dar cuenta de la deficiencia de HAP en la conversión suficiente de fenilalanina en tirosina. La actividad de la dihidrobiopterina reductasa consiste en reponer la quinonoide-dihidrobiopterina de nuevo a su forma de tetrahidrobiopterina, que es un cofactor importante en muchas reacciones metabólicas en el metabolismo de los aminoácidos. Aquellos con esta deficiencia pueden producir niveles suficientes de HAP, pero como la tetrahidrobiopterina es un cofactor para la actividad de la HAP, la dihidrobiopterina reductasa deficiente hace que cualquier enzima HAP no sea funcional. La tetrahidrobiopterina es también un cofactor en la producción de L-DOPA a partir de tirosina y 5-hidroxi-l-triptófano a partir de triptófano, que también deben complementarse como tratamiento además de los suplementos para la PKU clásica. Los niveles de dopamina se pueden utilizar para distinguir entre estos dos tipos. Los bajos niveles de dopamina conducen a altos niveles de prolactina. Por el contrario, en la PKU clásica, los niveles de prolactina serían relativamente normales. La deficiencia de tetrahidrobiopterina puede ser causada por defectos en cuatro genes diferentes.

La incidencia media de PKU varía ampliamente en diferentes poblaciones humanas. Los caucásicos se ven afectados a una tasa de 1 de cada 10,000. Turquía tiene la tasa documentada más alta del mundo, con 1 de cada 2.600 nacimientos, mientras que países como Finlandia y Japón tienen tasas extremadamente bajas con menos de un caso de PKU en 100,000 nacimientos.

Puntos Clave

• La PKU es un trastorno genético autosómico recesivo que se produce debido a una mutación en el gen de la fenilalanina hidroxilasa, lo que hace que esta enzima no sea funcional.
• La fenilalanina hidroxilasa es la enzima que es necesaria para la conversión del aminoácido fenilalanina (Phe) en el aminoácido tirosina.
• La fenilalanina es un aminoácido grande y neutro (LNAA), que puede competir por el transporte a través de la barrera hematoencefálica (BBB) a través del transportador grande de aminoácidos neutros (LNAAT).
• La PKU no tratada puede provocar retraso mental, convulsiones y otros problemas médicos graves. Por lo tanto, la PKU se incluye comúnmente en el panel de cribado de recién nacidos de la mayoría de los países, con diversas técnicas de detección
• El tratamiento convencional para los pacientes con PKU clásica es una dieta estricta con restricción de Phe complementada con una fórmula médica que contiene aminoácidos y otros nutrientes.
• La PKU es un trastorno genético autosómico recesivo.

Términos Clave

• autosómico recesivo: Ambas copias del gen en cada célula tienen mutaciones. Los padres de un individuo con una afección autosómica recesiva llevan cada uno una copia del gen mutado, pero normalmente no muestran signos y síntomas de la afección.
• Fenilcetonuria: Trastorno genético metabólico autosómico recesivo caracterizado por una mutación en el gen de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa, haciéndola infuncional.
• fenilalanina: Un aminoácido esencial C ₉ H ₁₁ NO ₂ que se encuentra en la mayoría de las proteínas animales; es esencial para el crecimiento; la incapacidad de metabolizarlo conduce a la fenilcetonuria; es un constituyente del aspartamo.