11.2: Esquemas de aleatorización para participantes individuales

2.1 Aleatorización sin restricciones

La asignación aleatoria simple de individuos entre los diferentes grupos de intervención se realiza de la manera más conveniente mediante el uso de una computadora. Por ejemplo, en Microsoft Excel, la instrucción '= RANDBETHERE (1,3) 'producirá un número aleatorio entre 1 y 3, es decir, cada uno de los números 1, 2 o 3 tiene la misma probabilidad de ser generado. El equivalente a echar una moneda es = RANDBETHER (1,2). Algunas calculadoras también tienen una clave que genera un número aleatorio en la pantalla (generalmente un número decimal entre 0 y 1, de manera que, por ejemplo, el equivalente de lanzamiento de monedas sería asignar un número menor a 0.5000 como 'cabezas' y un número 0.5000 o mayor como 'colas').

En ensayos grandes, es común que se utilice un sistema centralizado de aleatorización. Cuando un investigador haya decidido que un participante cumple con los criterios de ingreso para un ensayo, y el participante ha dado su consentimiento informado para ser aleatorizado a una de las intervenciones del ensayo, el investigador llama, o envía un texto, a una oficina central para dar los datos de identificación del participante, y entonces el oficio le dice, o envía mensajes de texto, al investigador a qué intervención se le ha asignado aleatoriamente el participante o, en el caso de un ensayo doble ciego, el código para la intervención que se le debe administrar al participante. Ahora se utilizan comúnmente sistemas en los que este proceso ha sido automatizado y no requiere que un individuo conteste el teléfono en la oficina central o que se siga un procedimiento automatizado similar a través de Internet. La ventaja de este método de asignación de intervención es que no hay manera de que el investigador pueda influir en el procedimiento de aleatorización, y si, por ejemplo, el investigador decide no asignar una intervención a un participante después de conocer la asignación aleatoria, existe un registro central de esta .

Para los investigadores que no pueden establecer el acceso a un procedimiento de aleatorización remota, un procedimiento alternativo de uso frecuente es que se prepare un conjunto de sobres opacos, sellados y numerados, que contengan las asignaciones de intervención (o posiblemente incluso las intervenciones reales si éstas son, por ejemplo, drogas). Los sobres se abren en secuencia numérica, ya que cada nueva persona es ingresada al juicio. Se deben verificar los criterios de ingreso y satisfacer la elegibilidad antes de abrir un sobre, a fin de excluir la posibilidad de que la decisión de aceptar a un sujeto en el juicio esté influenciada por el conocimiento del grupo al que se destinaría. Para pruebas grandes, el uso de sobres puede ser demasiado engorroso. Los sistemas de codificación y los procedimientos alternativos apropiados para su uso en el caso de diseños 'doble ciego' se discuten en la Sección 5.

Cuando el paquete del producto del estudio (por ejemplo, medicamento, vacuna) está numerado y etiquetado individualmente (y la aleatorización se ha realizado antes de la numeración y etiquetado y donde hay un placebo indistinguible o intervención de control), la aleatorización puede lograrse simplemente registrando cada nuevo recluta y asignándoles el número en el paquete del producto.

En algunas circunstancias, puede ser mejor diseñar el sistema de aleatorización, de tal manera que sea completamente transparente para los participantes que se esté utilizando un proceso de asignación aleatoria. Un ensayo puede ser más aceptable si la población del ensayo está involucrada en el procedimiento de aleatorización. Por ejemplo, en un ensayo realizado en Ghana, se aleatorizó la asignación de mosquiteros impregnados con insecticida, de tal manera que, en algunas comunidades, todos los hogares recibieron inmediatamente una mosquitera y, en otras comunidades, la distribución de los mosquiteros se aplazó hasta un momento posterior (Binka et al., 1996). En una reunión pública en la que participaron todas las comunidades procesales, se escribió el nombre de cada comunidad en una hoja de papel. Todos los resbalones fueron puestos en un cubo, y se le pidió a un niño que sacara algunos de los resbalón del cubo para determinar qué comunidades recibieron primero los mosquiteros. Al utilizar este procedimiento, se evidenció que la asignación era aleatoria y que no operaba ningún favoritismo. La imparcialidad del procedimiento quedó demostrada a la población por el hecho de que, por casualidad, la comunidad en la que residía el jefe de área no fue seleccionada para la asignación anticipada de redes de cama (¡para sorpresa de la población)! (Fred Binka, comunicación personal.)

La aleatorización sin restricciones a menudo se emplea en ensayos grandes, ya que es probable que cualquier desequilibrio entre los grupos de intervención con respecto a los factores de riesgo para la ocurrencia de los resultados de interés tenderá a igualarse. Además, es posible ajustar para cualquier desequilibrio residual durante el análisis del estudio sin pérdida importante de poder estadístico.

2.2 Aleatorización restringida

Si bien un procedimiento de aleatorización sin restricciones debe conducir a un número aproximadamente igual de participantes en cada grupo, esto no está garantizado. Por ejemplo, hay más de un 5% de probabilidad de que, si 20 participantes son asignados a uno de dos grupos al azar, seis o menos pueden ser asignados a un grupo, y 14 o más al otro. Un mejor equilibrio se logra mediante el uso de un procedimiento de 'aleatorización restringida', también llamado 'aleatorización bloqueada' o 'aleatorización con balance'. Este procedimiento asegura números iguales en cada grupo, después de que haya habido un número fijo de asignaciones. Por ejemplo, el procedimiento de asignación podría diseñarse en bloques de diez, de tal manera que, en cada diez asignaciones, cinco son a un grupo y cinco al otro. El número total de grupos de intervención debe ser un múltiplo del tamaño de los bloques.

Para minimizar la posibilidad de que se pueda deducir una asignación de asignaciones anteriores, el tamaño del bloque no debe ser demasiado pequeño (¡en particular, no deberían ser dos!) y, de ser posible, no debe ser conocido por el investigador encargado de la administración de las intervenciones. En efecto, en la medida de lo posible, quienes dan las intervenciones no deben ser conscientes de que se ha realizado el bloqueo, o, si el tamaño del bloque es un número fijo, la persona que da la intervención sabría de antemano cuál sería la asignación de intervención del último individuo o grupo en el bloque. Otra salvaguardia es utilizar varios tamaños de bloque diferentes para asignar intervenciones en un ensayo. Por ejemplo, en un ensayo con dos brazos, el tamaño del bloque podría variar, al azar, entre ocho, diez y 12.

Dos procedimientos diferentes para llevar a cabo la aleatorización restringida se describen en las Secciones 2.2.1 y 2.2.2, uno apropiado para tamaños de bloques pequeños y el otro apropiado para tamaños de bloque más grandes, digamos ocho o más.

2.2.1 Tamaños de bloque pequeño

Si se van a asignar dos intervenciones, digamos A y B, utilizando un tamaño de bloque de, digamos cuatro, es posible enumerar todas las diferentes combinaciones posibles de las asignaciones que producirán dos As y dos Bs. Esto se ilustra en el Cuadro 11.1. Se asigna un número a cada combinación, y se elige un número aleatorio para seleccionar una asignación particular.

La selección de cada número aleatorio (entre 1 y 6) genera cuatro asignaciones de intervención. Así, si se generan los números aleatorios 4, 5 y 1, estos arrojan una lista de doce asignaciones de intervención (que se asignarán a los participantes en secuencia) (Cuadro 11.2).

2.2.2 Tamaños de bloque más grandes

Enumerar todas las combinaciones posibles de asignaciones dentro de un bloque se vuelve inmanejable, a medida que aumenta el tamaño del bloque. Por ejemplo, con un tamaño de bloque de diez, hay 252 combinaciones posibles diferentes, cada una de las cuales da cinco participantes en cada uno de los dos grupos de intervención A y B. Por lo tanto, es necesario un enfoque alternativo. Supongamos que el tamaño de bloque va a ser 12 y se van a hacer seis asignaciones al grupo A y seis al grupo B. Se generan números aleatorios entre 1 y 12, hasta que se hayan generado seis números diferentes en ese rango (se ignoran los números que duplican uno anterior). Los algoritmos están fácilmente disponibles en Internet para generar dichos números aleatorios. (Por ejemplo, en < http://www.random.org/integers >, es sencillo generar X enteros aleatorios entre Y y Z donde el usuario inserta valores para X, Y y Z.) Así, podríamos solicitar seis números aleatorios entre 1 y 12 y obtener 1, 2, 4, 7, 11 y 12. Después, los participantes primero, segundo, cuarto, séptimo, undécimo y duodécimo dentro del bloque se asignan a una de las intervenciones, digamos A, y los demás participantes a B. La secuencia completa para el bloque de 12 se muestra en la Tabla 11.3.

Un procedimiento similar, con un conjunto diferente de números aleatorios, se utiliza para asignar intervenciones en el siguiente bloque (es decir, 13 a 24), y así sucesivamente.

En general, es mejor elegir tamaños de bloque que no sean demasiado grandes, para reducir el riesgo de que una larga secuencia de individuos sean asignados a la misma intervención. Se sugiere un tamaño máximo de bloque de 12.

Cuadro 11.1 Ejemplo de regla de asignación para un tamaño de bloque de cuatro, con dos grupos de intervención A y B

Asignación	Número aleatorio correspondiente
AABB	1
BBAA	2
ABAB	3
BABA	4
ABBA	5
BAAB	6

Tabla 11.2 Ejemplo de asignación aleatoria a dos grupos usando un tamaño de bloque de cuatro

Número de bloque	1	2	3
Número aleatorio	4	5	1
Secuencia de asignación	BABA	ABBA	AABB

2.3 Aleatorización estratificada

Si diferentes subgrupos de participantes, digamos hombres y mujeres, tienen diferentes tasas de fondo de enfermedad, puede ser deseable diseñar el procedimiento de asignación de manera que las intervenciones se dividan por igual en cada subgrupo. Esto se puede lograr a través de la aleatorización 'estratificada'. La población se estratifica, por ejemplo, por sexo o por grupo de edad, y la asignación de las intervenciones se realiza por separado en cada estrato. La estratificación puede basarse en más de un factor. Por ejemplo, puede haber una asignación separada de intervenciones en cada uno de los diferentes grupos de edad y sexo. Cuanto mayor sea el número de estratos, más compleja es la organización de la aleatorización; en general, el número de estratos debe mantenerse pequeño. Se tendrán que mantener listas de aleatorización separadas para cada estrato. Esto se puede lograr mediante el uso de diferentes conjuntos de sobres, paquetes o etiquetas adhesivas de colores para cada estrato. Se debe considerar la aleatorización estratificada si se sabe que existen grandes diferencias en el riesgo de enfermedad entre los diferentes grupos de individuos en un ensayo (o en respuesta al tratamiento en el caso de un ensayo terapéutico) y si es posible colocar individuos en estratos correspondientes a diferentes niveles de riesgo antes de ingresar al ensayo. El objetivo de la estratificación es tratar de incluir en cada estrato a aquellos con riesgo similar de enfermedad (o respuesta al tratamiento) y aleatorizar entre intervenciones por separado dentro de cada estrato. En los ensayos multicéntricos, la aleatorización a menudo se estratifica en el sitio de estudio.
Tabla 11.3 Ejemplo de asignación aleatoria a dos grupos usando un tamaño de bloque de 12

Participante	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
Intervención	A	A	B	A	B	B	A	B	B	B	A	A