22.1: Introducción a los estudios de Fase IV

El enfoque principal de este libro está en los ensayos aleatorizados controlados de campo de intervenciones de salud en LMIC, muchos de los cuales pueden clasificarse como ensayos de Fase III (ver Capítulo 2, Sección 3). Este capítulo ofrece una breve descripción de los estudios de Fase IV que a menudo se llevan a cabo después de que una intervención ha demostrado ser eficaz en ensayos de Fase III. Damos una breve descripción de la justificación y parte de la terminología utilizada en dichos estudios, esbozamos los principales tipos de estudios de Fase IV, discutimos algunos temas clave en el diseño de dichos estudios y damos una breve descripción de dos estudios específicos de Fase IV.

Para nuevos medicamentos o vacunas, las evidencias de uno o más ensayos de Fase III, tomadas junto con los resultados de los ensayos de Fase I y II, se presentarán a las autoridades licenciantes para registrar el producto para uso clínico o de salud pública. Sin embargo, el número total de participantes incluidos en los ensayos de Fase I a III de un nuevo producto a menudo no será superior a unos pocos miles, y por lo general hay importantes problemas de salud pública que se habrán abordado de manera incompleta en el momento en que se licencie un producto. Por ejemplo, los individuos incluidos en los ensayos de Fase III a menudo habrán sido una muestra cuidadosamente seleccionada de la población y no incluirán a todos aquellos elegibles para una eventual administración del producto. Se puede haber excluido a grupos particulares, como niños y adolescentes, las muy desnutridas o las mujeres embarazadas, pero estos grupos suelen recibir el producto cuando es de uso general, y es importante recolectar datos tanto sobre la seguridad como la efectividad del producto en estos grupos. Además, en la mayoría de los ensayos de Fase III, se habrá tenido mucho cuidado con el suministro y almacenamiento del producto, y, si el régimen de dosificación requiere múltiples dosis, se habrá tenido cuidado para asegurar que el intervalo entre dosis fue el recomendado. La adherencia rígida a tales intervalos es mucho menos probable una vez que el producto está en uso general. Por estas razones, será importante medir si el efecto del producto, cuando se administra en un sistema o programa de salud de rutina, es similar a la eficacia que se evaluó en los ensayos de Fase III realizados en un ámbito de investigación. Se realizan estudios de Fase IV para evaluar la efectividad de una intervención cuando se encuentra en uso de salud pública, en comparación con la eficacia de la intervención evaluada en un ensayo de Fase III cuidadosamente controlado (ver Sección 2.1).

La mayoría de los ensayos de Fase III no habrán sido lo suficientemente grandes como para detectar efectos secundarios importantes de manera confiable, pero relativamente poco frecuentes. Por ejemplo, un efecto adverso grave (SAE) de una intervención que ocurre, en promedio, en uno de cada 2000 receptores bien puede ser omitido en un ensayo de Fase III que involucró sólo a unos pocos miles de participantes. También puede haber otros efectos inesperados cuando se implementa una intervención en un programa de salud pública que no fueron evidentes en la situación cuidadosamente controlada de un ensayo de Fase III. Por ejemplo, en un ensayo de una intervención de educación para la salud en las escuelas, los maestros pueden estar dispuestos a promover el uso del preservativo cuando hayan sido cuidadosamente capacitados, apoyados y supervisados, como parte de los procedimientos del juicio. Sin embargo, cuando la intervención se implementa de manera generalizada, en entornos donde el uso del condón es impopular y hablar de tales cosas con jóvenes mal visto, los maestros podrían desalentar el uso sin el apoyo que se incluyó en el juicio. Es importante que se realicen estudios para detectar dichos efectos adversos una vez que una intervención esté en uso rutinario. Siempre que sea posible, dichos estudios de Fase IV deben ser utilizados como base para desarrollar sistemas que persistan después del estudio, de manera que los sistemas de salud rutinarios puedan continuar detectando tales eventos.

Históricamente, la evaluación de cómo funcionan las intervenciones en los programas de salud pública del “mundo real” ha sido relativamente descuidada. Sin embargo, en la actualidad, dicha investigación en Fase IV está recibiendo cada vez más atención. Abarca la vigilancia poscomercialización del efecto de las intervenciones y la investigación de implementación que investiga mejores formas de asegurar la entrega exitosa de una intervención (por ejemplo, cómo aumentar la cobertura de un programa de vacunación). Un objetivo común de los estudios de Fase IV es proporcionar evidencia de que la intervención de salud puede integrarse de manera exitosa y segura en la salud pública o la práctica clínica donde 'exitosa' significa que no solo es factible hacerlo, sino que la intervención sigue siendo efectiva y su implementación no es asociados con cualquier efecto adverso grave.

Este capítulo se centra principalmente en estudios de Fase IV relacionados con la introducción de nuevos medicamentos o vacunas, pero estudios similares pueden usarse para evaluar otros tipos de intervenciones de salud como procedimientos quirúrgicos, educación para la salud o partidarios de pares para fomentar la adhesión a los regímenes de tratamiento.

La investigación de la fase IV cumple tres funciones principales:

1. apoyar los sistemas de farmacovigilancia en el monitoreo de la seguridad de nuevas intervenciones utilizadas en grandes poblaciones y en grupos específicos que no fueron estudiados adecuadamente en las fases previas a la comercialización como niños, mujeres embarazadas, adultos mayores o aquellos con comorbilidades
2. determinar la efectividad de una intervención en un sistema de salud de rutina, a diferencia de dentro de un ensayo cuidadosamente controlado
3. evaluar nuevas estrategias de uso de productos o intervenciones aprobados, como la evaluación de antipalúdicos cuando se utilizan para el tratamiento presuntivo intermitente, en lugar de ya sea para la profilaxis de la malaria o para el tratamiento de una infección palúrica diagnosticada.

Además, los estudios para buscar formas de ampliar la cobertura, asegurar una distribución más equitativa o realizar una evaluación económica de una intervención (ver Capítulo 19) también pueden ser englobados por estudios de Fase IV. Un tema clave con respecto a dichos estudios es que se realizan después de que un producto ha sido licenciado o ya está en uso generalizado. Por lo tanto, los ensayos controlados con placebo generalmente se descartan por razones éticas, y a menudo se emplean diseños observacionales. Una descripción completa de todos los posibles diseños de estudios observacionales está fuera del alcance de este capítulo. Sin embargo, debido a la importancia de los estudios de Fase IV y la superposición con muchos de los temas de investigación de campo cubiertos en este libro, después de definir algunos de los términos y conceptos clave, la Sección 2 de este capítulo ofrece una breve descripción de algunos de los enfoques de investigación de Fase IV más comunes.

1.1 Eficacia y efectividad

Se debe hacer una distinción entre el efecto de la intervención, medido en un ensayo de Fase III, denominado eficacia de la intervención, y el efecto de la intervención cuando se entrega en un programa de salud pública, denominado efectividad de la intervención. En general, se espera que la eficacia de una intervención sea mayor que su efectividad, por las razones señaladas en la Sección 1. No obstante, no siempre es así. Por ejemplo, cuando algunas vacunas se administran a grandes poblaciones, hay al menos dos factores que pueden operar para reducir la incidencia de la enfermedad. En primer lugar, la vacuna puede ofrecer protección individual a los receptores de la vacuna. Segundo, la reducción en el número de individuos que adquieren la enfermedad como consecuencia de la vacunación puede reducir el nivel general de infección en la comunidad, y así incluso aquellos que no están vacunados pueden estar en menor riesgo de adquirir la enfermedad, simplemente porque son menos propensos a estar expuestos a alguien con la infección. Dichos efectos del rebaño pueden ser sustanciales para algunas infecciones de persona a persona, para las cuales los humanos son el principal reservorio. Si la cobertura de la vacuna es lo suficientemente alta, la efectividad de la vacuna puede ser mayor de lo que se habría predicho a partir de los ensayos de eficacia de Fase III, en los que normalmente, como máximo, la mitad de la población elegible está vacunada. Fine et al. (2011) dan una visión general de los efectos del rebaño.

El impacto global de una intervención contra una enfermedad en una población, a veces conocida como la efectividad comunitaria o efectividad del sistema de la intervención, dependerá de la efectividad de la intervención y de su cobertura efectiva, es decir, la proporción de la población objetivo que lo recibe. La población objetivo consiste en todos aquellos que deberían recibir (se beneficiarían de recibir) la intervención. Un ejemplo de cómo se utilizó una evaluación de la cobertura efectiva de una amplia gama de diferentes servicios de salud para comparar el desempeño del sistema de salud en los diversos estados de México se da en Lozano et al. (2006).

1.2 Interesados

La audiencia principal para los estudios de la Fase IV son los tomadores de decisiones de políticas de salud, pero otras partes interesadas pueden incluir agencias reguladoras, industria, profesionales de la salud, pacientes, grupos comunitarios, medios de comunicación y proveedores. Los organismos reguladores y los funcionarios de salud pública buscarán garantizar la evaluación continua de los riesgos y beneficios de una intervención. La industria realiza investigaciones de Fase IV para determinar los efectos del uso a largo plazo, según lo soliciten o demanden las agencias reguladoras, pero también para informar decisiones estratégicas y operativas clave relacionadas con la comercialización de sus productos. Los gobiernos, los tomadores de decisiones y los formuladores de políticas necesitan evidencia de alta calidad sobre la efectividad y la rentabilidad en el mundo real, así como en entornos de ensayos de Fase III, para diseñar e implementar programas de salud pública que optimicen las ganancias en salud y reduzcan la inequidad en salud. Para los médicos, los datos del estudio de Fase IV pueden guiar su prescripción y los consejos que dan a sus pacientes.