22.2: Tipos de estudio de Fase IV

2.1 Seguridad/Farmacovigilancia

La farmacovigilancia se define como “la ciencia y las actividades relacionadas con la detección, evaluación, comprensión y prevención de efectos adversos o cualquier otro posible problema relacionado con las drogas” (Organización Mundial de la Salud, 2006). Los estudios de farmacovigilancia están diseñados para detectar y evaluar los efectos adversos tanto a largo como a corto plazo de los medicamentos (incluidos los medicamentos y las vacunas). Las agencias reguladoras a menudo requerirán que se lleve a cabo un monitoreo específico después de la licencia de un producto (monitoreo de seguridad poscomercialización o farmacovigilancia) que esté diseñado para detectar la ocurrencia de efectos adversos raros, pero graves, del producto. Problemas similares se aplican a los dispositivos médicos y prótesis.

Los estudios de farmacovigilancia pueden incluir estudios observacionales o de intervención. Los diseños comunes incluyen estudios de casos y controles, estudios de cohortes (monitoreo de eventos de cohortes) y esquemas de reporte espontáneo (pasivo). En algunas circunstancias, los ECA también podrían ser posibles. El principal método utilizado en los IC es la recopilación de informes de reacciones adversas a medicamentos presentados por los médicos, los cuales son compilados y analizados por los centros nacionales de farmacovigilancia. Los informes también podrán ser presentados al Programa de la OMS para la Vigilancia Internacional de Drogas (< http://www.who-umc.org >). Sin embargo, este sistema de reporte aún no es funcional en la mayoría de los LMIC, e incluso en los HIC, se reconoce que el sistema es una forma imperfecta de detectar todos los eventos adversos (EA) que podrían estar asociados con un producto en particular. Sin embargo, el monitoreo de la seguridad de los productos es particularmente importante en los LMIC, a menudo con sus sistemas de salud sobrecargados y su frecuente polifarmacia. Otros posibles problemas de seguridad en los LMIC incluyen la fabricación y venta generalizadas de medicamentos falsificados, deficientes o caducados, y prácticas de donación de medicamentos potencialmente inseguras. Un ejemplo de cómo se puede incorporar la farmacovigilancia en un estudio más amplio de Fase IV se da en la Sección 4.1.

2.2 Efectividad de la intervención

Como se discute en la Sección 1, la efectividad de una intervención bien puede ser diferente en la situación compleja y dinámica de un sistema de salud de rutina, en comparación con el contexto de un ensayo de Fase III cuidadosamente controlado. Los estudios de efectividad evalúan el impacto de una intervención cuando se entrega en condiciones del mundo real en un sistema de salud rutinario. Dichos estudios son especialmente importantes cuando una nueva intervención se introduce por primera vez en un programa de salud pública. La decisión de introducir la intervención generalmente se basará en los resultados de uno o más ensayos de Fase III, incluyendo un análisis de costo-efectividad, a menudo utilizando datos derivados de los ensayos de Fase III. Sin embargo, es importante evaluar tanto la efectividad como el costo de la intervención, tal como se utiliza en el programa de salud pública, y esto generalmente requerirá la realización de estudios específicos. Por ejemplo, se realizaron una serie de estudios de este tipo cuando las vacunas contra rotavirus se introdujeron en el uso de la salud pública (Patel et al., 2011).

Los estudios de fase IV también pueden ser apropiados para intervenciones relativamente bien establecidas en un programa de salud pública. Estos pueden ser medicamentos o vacunas que ya han estado en uso desde hace varios años, u otras intervenciones que puedan haberse implementado con o sin ensayos de eficacia anteriores o para las que se desconoce la efectividad de la intervención, incluso si la eficacia se hubiera establecido en intervención controlada juicios. Por ejemplo, se realizaron ensayos controlados para medir el impacto de la introducción de mosquiteros tratados con insecticidas (ITN) como medida para reducir las muertes por malaria en áreas endémicas de paludismo. Estos mostraron que esta intervención tuvo un impacto sustancial en la mortalidad infantil. Schellenberg et al. (2001) realizó un estudio de Fase IV para evaluar el impacto de dichos mosquiteros, cuando se implementaron en un programa de salud pública. En este estudio, se implementó un programa en dos distritos rurales del sur de Tanzania durante un periodo de 2 años, en el que se pusieron a disposición de las ITN subsidiadas en tiendas y quioscos. La proporción de niños pequeños que dormían bajo un ITN se estimó a través de encuestas poblacionales, y se monitoreó el impacto en la mortalidad infantil a través de un estudio de casos y controles, en el que se comparó el uso previo de un ITN entre los niños que habían fallecido por malaria y los que sobrevivieron. Todas las muertes infantiles fueron identificadas dentro de un área de vigilancia demográfica. Este estudio de Fase IV confirmó que las ITN tuvieron un impacto importante en la mortalidad infantil dentro de un programa de rutina, y el estudio también aclaró formas en que ese impacto podría incrementarse mediante modificaciones al sistema de ejecución del programa.

Los estudios de fase IV sobre la efectividad del sistema de salud están diseñados para comprender las razones de la decadencia del impacto de una intervención que resulta del comportamiento individual y del sistema, incluido el acceso a la intervención, la focalización diagnóstica, el cumplimiento del proveedor y la adherencia del paciente. La Figura 22.1 resume el resultado de los estudios de Fase IV realizados en Tanzania para determinar por qué los tratamientos antipalúdicos altamente eficaces tuvieron baja efectividad comunitaria. Los ensayos controlados habían demostrado que los tratamientos combinados con artimisinen (TCA) tienen una eficacia muy alta para el tratamiento de la malaria no complicada, con aproximadamente 98% de los pacientes que recibieron tratamiento dentro de ensayos de eficacia cuidadosamente realizados curados. Una encuesta basada en la comunidad encontró que solo el 60% de las personas con malaria buscaron atención en una clínica que tenía TAC. Los estudios dentro de las clínicas mostraron que al 95% de los que acudieron a estas clínicas se les realizó una prueba diagnóstica adecuada y, en el 95% de los diagnosticados con malaria, se les prescribió el tratamiento correcto. Estudios posteriores en los pacientes a los que se les administró la correcta prescripción de ACT mostraron que solo 70% de ellos se adhirieron correctamente al tratamiento prescrito. En conjunto, estas series de estudios de Fase IV mostraron que menos del 40% de las personas con malaria no complicada en la comunidad fueron tratadas de manera efectiva, a pesar de que los TCA, que tuvieron una eficacia del 98%, estaban disponibles. Dichos estudios de Fase IV no solo pueden documentar y medir las fallas en el sistema de salud, sino que también pueden ser utilizados para investigar las razones detrás de estos problemas y las posibles acciones que se pueden tomar para solucionarlos (ver Sección 4.1).

La Figura 22.1 representa lo ocurrido en la población de captación en su conjunto, pero es importante, en dichos estudios, medir la efectividad del sistema por nivel socioeconómico, y entre grupos vulnerables específicos, ya que esto puede revelar heterogeneidad sustancial en los hallazgos, de acuerdo con estos factores.

Figura 22.1 Cómo la eficacia de los tratamientos de malaria altamente eficaces se traduce en una baja efectividad comunitaria para el tratamiento de la malaria por fallas en el sistema de salud.

Se reproduce cortesía de Don de Savigny (comunicación personal). Esta imagen se distribuye bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution Non Commercial 4.0 International (CC-BY- NC), cuya copia está disponible en http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.