2.3: Evolución de nuevos productos de intervención y secuencia de fases de estudio

Es probable que muchos productos de intervención, y especialmente medicamentos y vacunas, se originen a partir de investigaciones básicas en laboratorios. Dichos productos deben pasar por una larga serie de pruebas, antes de que puedan ser considerados para su uso en los tipos de ensayos de campo que son el foco de este libro. Antes de cualquier uso humano, un nuevo producto será probado en el laboratorio por su actividad y toxicidad en diversos sistemas de ensayo in vitro y animales. Si pasa con éxito por estas etapas, se pueden realizar estudios de seguridad, toxicidad y actividad en un pequeño número de voluntarios humanos, con un cuidadoso monitoreo clínico. Se deben realizar una serie de estudios adicionales, cada uno con un número cada vez mayor de temas, antes de que se pueda introducir un nuevo producto para un uso generalizado. Los ensayos en humanos suelen pasar por una serie de 'fases' secuenciales de tamaño progresivamente creciente para establecer primero la seguridad y el modo de acción y luego, en fases posteriores, la eficacia contra la (s) enfermedad (s) diana (s) y la seguridad en un mayor número de sujetos.

3.1 Estudios clínicos: Fases I a IV

Los estudios de fase I son ensayos exploratorios primero en humanos y pueden implicar la administración de dosis pequeñas, luego mayores, del producto del estudio a un pequeño número de sujetos humanos sanos (diez a 50) para recopilar datos preliminares sobre la farmacocinética del producto (donde el producto y sus metabolitos van dentro del cuerpo y en qué concentraciones) y farmacodinámica (qué hace el medicamento en el organismo). Estos estudios pueden ayudar a establecer la dosis y frecuencia que son seguras y necesarias para tener un efecto. Estos ensayos están diseñados para hacer una evaluación inicial de la seguridad y tolerabilidad del medicamento o vacuna en un pequeño número de voluntarios, generalmente sanos.

Los ensayos de Fase II se llevan a cabo para productos que no han mostrado problemas de seguridad significativos en los ensayos de Fase I. Implican a un número cada vez mayor de participantes (por ejemplo, inicialmente decenas de sujetos, pero estudios posteriores pueden involucrar a 100s) y están diseñados para evaluar qué tan bien funciona la intervención (los fármacos terapéuticos implicarían estudios en pacientes, mientras que las vacunas serían evaluadas para determinar la inmunogenicidad en voluntarios), así como para verificar la seguridad en un mayor número de voluntarios sanos (vacunas) o en pacientes (fármacos terapéuticos). También se pueden diseñar ensayos de fase II para evaluar qué dosis y el número de dosis de la intervención deben administrarse, y cuáles deben ser los intervalos entre dosis. Por lo general, un producto se evaluará en varios ensayos de Fase II diferentes, evaluando su desempeño en diferentes circunstancias, por ejemplo, una vacuna contra la malaria podría probarse inicialmente en adultos pero luego probarse en grupos progresivamente más jóvenes hasta que se pruebe en la población objetivo final de infantes.

Los ensayos de fase III tienen como objetivo proporcionar una evaluación definitiva de la eficacia de la intervención contra el (los) resultado (s) primario (s) de interés. También proporcionan datos de seguridad en un grupo más grande de sujetos. Estos ensayos suelen involucrar a un gran número de individuos (por ejemplo, de 1000 a 3000 o más) y son estudios que se llevan a cabo para producir la evidencia de eficacia y seguridad requerida para presentar un producto a una autoridad que otorga licencias. Por esta razón, a veces se les llama ensayos 'pivotales'.

Los estudios de fase IV se realizan después de que la intervención haya demostrado ser eficaz en los ensayos de Fase III y se realizan para evaluar la seguridad y efectividad de una intervención cuando se utiliza en condiciones rutinarias de servicios de salud, o cerca de estas condiciones (en lugar de en las circunstancias especiales de juicio controlado). Cuando involucran un producto regulado, como un medicamento o una vacuna, suelen ser estudios posteriores al registro o poslicencia. Los problemas de seguridad que son importantes, pero que surgen en una proporción relativamente pequeña de individuos, solo pueden hacerse evidentes a través de estudios de Fase IV, una vez que existe un uso generalizado de una intervención. Los estudios de fase IV a veces toman la forma de ensayos aleatorios donde se evalúa la seguridad y efectividad comparando los resultados de la administración del producto a algunos individuos o comunidades, pero no a otros (asignados al azar). Sin embargo, tales ensayos pueden ser difíciles de realizar, una vez que un producto ha sido licenciado por la autoridad reguladora nacional, y luego se deben realizar evaluaciones no aleatorias, como a través de estudios 'antes versus después' o investigaciones de casos y controles. Muchos ensayos de estrategias de la mejor manera de usar medicamentos o vacunas también pueden considerarse como estudios de Fase IV, como una comparación de la terapia preventiva intermitente (IPT) con medicamentos antipalúdicos administrados a todos los niños pequeños, en comparación con enseñar a sus madres a reconocer y tratar a sus hijos si tienen posible malaria falciparum.

El enfoque principal del libro estará en ensayos de Fase III a gran escala realizados 'en el campo' (es decir, fuera de las instalaciones clínicas), pero también hay un capítulo específico sobre estudios de Fase IV (ver Capítulo 22).

Aunque a menudo se usan términos similares para la 'fase' de ensayos realizados para probar la efectividad o eficacia de intervenciones que no utilizan un producto de investigación, como las intervenciones de cambio de comportamiento o los incentivos, estas tienen fases mucho menos bien definidas, o universalmente acordadas, y no poco común que el primer ECA de tal intervención sea el equivalente a un ensayo de Fase III de un medicamento o vacuna.

3.2 Registro de nuevas intervenciones

Los procedimientos de registro legal son obligatorios en la mayoría de los países antes de que un medicamento o vacuna pueda ser puesto en uso general, y estos procedimientos normalmente requieren documentación de la seguridad y eficacia de la intervención, basado en ECA que involucran a muchos cientos de sujetos. Se puede encontrar más orientación sobre las reglas y regulaciones para evaluar la seguridad y eficacia de los productos para su uso en seres humanos en el sitio web de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (< http://www.fda.gov >).

3.3 Juicios de 'prueba de principio'

Los propósitos de los ensayos de campo pueden cambiar a medida que se acumule la experiencia con una intervención. En ocasiones, particularmente en los ensayos tempranos de una nueva intervención, el propósito del estudio es analítico para demostrar un efecto o establecer un principio, con poca consideración en cuanto a si la intervención es practicable a nivel poblacional para el control de la enfermedad. Un ejemplo podría ser el uso de una vacuna contra la malaria que debe administrarse mensualmente para que sea efectiva. Tales estudios a veces se llaman ensayos 'explicativos' o 'prueba de principio' (Schwartz y Lellouch, 1967). Una vez demostrado un efecto contra la enfermedad en estudio, podría haber un mayor impulso para desarrollar nuevas formulaciones de la intervención o diferentes esquemas que serían más practicables para su aplicación en un programa de control de enfermedades. Se realizan ensayos posteriores, y generalmente mayores, en los que el propósito es establecer el beneficio de una intervención aplicada en las circunstancias de uso general. A estos estudios se les suele llamar ensayos 'pragmáticos' (Schwartz y Lellouch, 1967).

3.4 Ensayos de estrategias de entrega de intervención

Si bien los nuevos productos desarrollados a través de la investigación en ciencias básicas pueden servir de impulso para los ensayos de campo, algunas intervenciones o estrategias de intervención se desarrollan directamente como resultado de estudios de campo y experiencia como una estrategia de vacuna para la erradicación de la viruela y el uso de trampas para moscas tsetsé para el control de la transmisión de tripanosomiasis. Por lo tanto, pueden ser necesarias pruebas no solo del producto en sí, sino también de la forma en que se usa o se entrega el producto. Ensayos como estos implicarían 'paquetes' de intervención que podrían incluir, por ejemplo, el mismo medicamento o vacuna, pero provistos de diferentes enfoques educativos o métodos de entrega. En ocasiones, una intervención que ha demostrado ser efectiva debe agregarse a un programa continuo de control de enfermedades que involucra otro tipo de intervenciones. Por ejemplo, se espera que, cuando se disponga de vacunas efectivas contra la malaria, se agreguen a otros métodos de control de la malaria, basados en una combinación de control de vectores, hallazgo de casos y estrategias de tratamiento. Habrá que elaborar más estudios sobre la mejor manera de integrar estas intervenciones en una estrategia general. Además, las decisiones de política y planeación sobre el control de enfermedades deberán guiarse por análisis apropiados de costo-efectividad.