16.5: Genes supresores de tumores

Los genes supresores de tumores normalmente hacen lo que se espera de su nombre. Mientras que los oncogenes impulsan principalmente el ciclo celular hacia adelante, las funciones principales de los genes supresores de tumores son detener temporalmente el ciclo celular para que los mecanismos de reparación del ADN puedan tener tiempo para funcionar. Sin embargo, si la reparación no tiene éxito después de algunos intentos, el producto génico supresor de tumores puede desencadenar la apoptosis en lugar de permitir que una célula dañada se replique y potencialmente cree otra célula genéticamente dañada. Por lo tanto, la presencia de un oncogén en una célula no necesariamente conducirá al desarrollo de cáncer porque un gen supresor de tumores que funcione podría evitar que la célula se replique. Igualmente, si un gen supresor de tumores es noqueado pero no hay oncogén presente, entonces es poco probable que la célula sea inmediatamente cancerosa porque aunque un “freno de emergencia” celular no es funcional, si no hay nada que conduzca a la célula a través de su ciclo más rápido o con mayor frecuencia de lo habitual, entonces el” freno” nunca es necesario de todos modos.

Figura\(\PageIndex{14}\). Las mutaciones del gen supresor de tumores pueden conducir al cáncer.

Al igual que los oncogenes, los genes supresores de tumores pueden funcionar (o no funcionar, como sería el caso en el cáncer) de varias maneras. Aquí hay un ejemplo con los genes asociados al cáncer de mama, BRCA1 y BRCA2. Estos productos génicos están involucrados en la reparación del ADN (capítulo 7). Cuando BRCA1 o BRCA2 es noqueado, la célula pierde su capacidad para usar esa vía de reparación del ADN. Existen otras vías de reparación, y aunque no las hubiera puede no haber lesiones graves en el ADN, por lo que la célula podría comportarse normalmente por el momento. Lo importante desde el punto de vista del cáncer, es que cada mecanismo de seguridad/reparación que se pierde aumenta la probabilidad de que una mutación adicional pueda hacer que la célula se vuelva cancerosa.

Figura\(\PageIndex{15}\). Detención del ciclo celular por daño en el ADN. ATM detecta la rotura de doble hebra y activa Chk2 y BRCA1. Chk2 también activa BRCA1, que con BRCA2 forma un complejo reparador. Sin embargo, si BRCA1 no está disponible de inmediato, la celda necesita entrar en un patrón de retención hasta que uno esté disponible. Por lo tanto, Chk2 activa p53, que induce la transcripción de p21, que se une a cdk, previniendo la asociación con la ciclina, y evitando así el progreso del ciclo celular. Si esto continúa por mucho tiempo, parte de la p53 activa la transcripción de Bax, lo que inducirá la apoptosis para matar a una célula con ADN dañado. Cuando p53 es golpeado con una mutación de pérdida de función, la célula no muere, e intenta replicarse incluso con ADN dañado, lo que puede llevar a más mutaciones en la generación posterior, si tiene éxito en la reproducción. Sin p53, aumenta la acumulación de errores en generaciones sucesivas. El mecanismo de compra de tiempo para que la celda realice reparaciones no se limita a la situación ATM-BRCA. El lado izquierdo de la Figura muestra otra respuesta al daño del ADN que conduce a la detención del ciclo celular.

Ahora debería quedar claro cómo las mutaciones recesivas de pérdida de función en un gen supresor de tumores pueden conducir a una predisposición heredada al cáncer. Como organismos diploides, tenemos dos copias de cada gen en nuestras células, por lo que perder una por mutación no borra la función protectora. Así, si no le pasa nada al otro, entonces la celda está bien. Es sólo cuestión de probabilidad. Perder la función de uno es un evento de muy baja probabilidad, pero la probabilidad de perder ambas copias es extremadamente pequeña. Así, a pesar de que se trata de “solo 1 paso” en el camino de perder la protección de esta función supresora de tumores en particular, es una diferencia muy grande en probabilidades. Por supuesto, hay que tener en cuenta que incluso la pérdida completa de un solo gen supresor tumoral no suele ser suficiente para conducir inmediatamente al cáncer, y aún deben ocurrir otras mutaciones para aprovechar las defensas celulares debilitadas y empujarlo hacia un estado canceroso.