7.4: Mutaciones y Cáncer

¿Qué pasaría si este ciclo avanza a voluntad?

Tus células pueden crecer y dividirse sin realizar sus funciones necesarias, o sin replicar completamente su ADN, o sin copiar sus orgánulos. Probablemente no podría salir mucho bien de eso. Por lo que el ciclo celular necesita estar altamente regulado y estrechamente controlado. Y lo es.

Figura\(\PageIndex{1}\): Ciclo celular

Control del Ciclo Celular

¿Cómo sabe la célula cuándo dividirse? ¿Cómo sabe la célula cuándo replicar su ADN? ¿Cómo sabe la célula cuándo proceder a la mitosis o citocinesis? Las respuestas a estas preguntas tienen que ver con el control del ciclo celular. Pero, ¿cómo se controla o regula el ciclo celular? La regulación del ciclo celular implica procesos cruciales para la supervivencia de una célula. Estos incluyen la detección y reparación del daño al ADN, así como la prevención de la división celular incontrolada. La división celular incontrolada puede ser mortal para un organismo; su prevención es crítica para la supervivencia.

Ciclinas y quinasas

El ciclo celular está controlado por una serie de procesos de retroalimentación controlados por proteínas. Dos tipos de proteínas que intervienen en el control del ciclo celular son las quinasas y las ciclinas. Las ciclinas activan quinasas uniéndose a ellas, específicamente activan quinasas dependientes de ciclina (CDK). Las quinasas son enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato de ATP a otra molécula en una célula. Funcionan como un interruptor de control en muchas funciones celulares, activando o apagando una función, y regulando otros procesos celulares. Muchas veces están involucrados en activar una cascada de reacciones. Las ciclinas comprenden un grupo de proteínas que se producen rápidamente en etapas clave del ciclo celular. Una vez activadas por una ciclina, las enzimas CDK activan o inactivan otras moléculas diana a través de la fosforilación. Es esta regulación precisa de las proteínas la que desencadena el avance a través del ciclo celular. Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt y Paul M. Nurse ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2001 por el descubrimiento de estas proteínas críticas.

¿Qué hace que una célula sea cancerosa?

El cáncer es una enfermedad caracterizada por una población de células que crecen y se dividen sin respetar los límites normales. Estas células cancerosas invaden y destruyen los tejidos adyacentes, y pueden diseminarse por todo el cuerpo. El proceso por el cual las células normales se transforman en células cancerosas se conoce como carcinogénesis. Este proceso también se conoce como oncogénesis o tumorigénesis.

Casi todos los cánceres son causados por mutaciones en el ADN de células anormales. Estas mutaciones pueden deberse a los efectos de carcinógenos, agentes cancerígenos como humo de tabaco, radiación, químicos o agentes infecciosos. Estos carcinógenos pueden actuar como un “desencadenante” ambiental, estimulando la aparición del cáncer en ciertos individuos y no en otros. ¿Todas las personas que fuman tienen cáncer? No. ¿Puede el humo de segunda mano aumentar la probabilidad de que una persona no fumadora desarrolle cáncer de pulmón? Sí. También aumenta la probabilidad de que una persona no fumadora desarrolle una enfermedad cardíaca.

Las complejas interacciones entre los carcinógenos y el genoma de un individuo pueden explicar por qué solo algunas personas desarrollan cáncer después de la exposición a un desencadenante ambiental y otras no. ¿Todos los cánceres necesitan un desencadenante ambiental para desarrollarse? No. Las mutaciones causantes de cáncer también pueden ser el resultado de errores incorporados al ADN durante la replicación, o pueden heredarse. Las mutaciones heredadas están presentes en todas las células del organismo.

Oncogenes y genes supresores de tumores

Algunos tipos de cáncer ocurren por mutaciones en genes que controlan el ciclo celular. Las mutaciones que causan cáncer ocurren con mayor frecuencia en dos tipos de genes reguladores, llamados proto-oncogenes y genes supresores de tumores.

• Los protooncogenes son genes que normalmente ayudan a las células a dividirse. Cuando un protooncogén muta para convertirse en oncogén, está continuamente activo, incluso cuando no se supone que lo sea. Esto es como si el pedal del acelerador de un auto estuviera atascado a toda velocidad. El auto sigue compitiendo a máxima velocidad. En el caso de una célula, la célula sigue dividiéndose fuera de control, lo que puede llevar al cáncer.
• Los genes supresores de tumores son genes que normalmente ralentizan o detienen la división celular. Cuando ocurre una mutación en un gen supresor de tumores, ya no puede controlar la división celular. Esto es como un auto sin frenos. El auto no se puede frenar ni detener. En el caso de una célula, la célula sigue dividiéndose fuera de control, lo que puede llevar al cáncer.

Varias Mutaciones para Causar Cáncer
Los oncogenes pueden ser factores de crecimiento, proteínas quinasas, GTPasas o factores de transcripción. Los factores de crecimiento son sustancias naturales, generalmente una proteína u hormona esteroide, capaces de estimular el crecimiento celular, la proliferación y la diferenciación. Son importantes para regular una variedad de procesos celulares. Por lo general, deben unirse a un receptor extracelular o intracelular para iniciar una reacción celular.

Típicamente, se requiere una serie de varias mutaciones que activen constitutivamente oncogenes e inactivan genes supresores de tumores para transformar una célula normal en una célula cancerosa (Figura\(\PageIndex{2}\)). Las células han desarrollado una serie de mecanismos de control para superar mutaciones en protooncogenes. Por lo tanto, una célula necesita múltiples mutaciones para transformarse en una célula cancerosa. Una mutación en un protooncogén no causaría cáncer, ya que los efectos de la mutación estarían enmascarados por el control normal del ciclo celular y las acciones de los genes supresores de tumores. De igual manera, una mutación en un gen supresor tumoral tampoco causaría cáncer, debido a la presencia de muchos genes “de respaldo” que duplican sus funciones. Es sólo cuando suficientes proto-oncogenes han mutado a oncogenes y se han desactivado suficientes genes supresores de tumores que puede comenzar la transformación cancerosa. Las señales para el crecimiento celular abruman las señales para la regulación del crecimiento, y la célula rápidamente se sale de control. A menudo, debido a que muchos de estos genes regulan los procesos que impiden más daño a los genes mismos, el daño en el ADN se acumula a medida que uno envejece.

Figura\(\PageIndex{2}\): Cómo se desarrolla el cáncer. Las mutaciones en un gen supresor de tumores permiten la proliferación de células. Como muchas veces las células se dividen, adquieren más mutación. Algunas mutaciones pueden conducir a la inactivación de los genes de reparación del ADN. Además, los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes debido a mutaciones. Varias otras mutaciones inactivan muchos genes supresores de tumores. Finalmente, una serie de mutaciones en genes supresores de tumores y protooncogenes conduce al cáncer

Por lo general, los oncogenes son alelos dominantes, ya que contienen mutaciones de ganancia de función. Las acciones del producto génico del alelo mutante, muchas veces dando como resultado una proteína activada constitutivamente, son dominantes para el producto génico producido por el alelo “normal”. Mientras tanto, los supresores tumorales mutados son generalmente alelos recesivos, ya que contienen mutaciones de pérdida de función. Un protooncogén solo necesita una mutación en una copia del gen para generar un oncogén; un gen supresor de tumores necesita una mutación en ambas copias del gen para hacer que ambos productos sean defectuosos. Hay casos en los que, sin embargo, un alelo mutado de un gen supresor de tumores puede hacer que la otra copia no sea funcional. Estas instancias dan como resultado lo que se conoce como un efecto negativo dominante.

Revisar

1. Definir cáncer.
2. ¿Qué son las quinasas dependientes de ciclina? ¿Cuál es su papel?
3. Discutir el papel de los oncogenes y genes supresores de tumores en la carcinogénesis.
4. ¿Por qué se requieren múltiples mutaciones para la transformación en una célula cancerosa?
5. Identificar todas las categorías de oncogenes y describir dos categorías.

Atribuciones

1. Ciclo celular por WassermanLab, CC BY-SA 4.0, vía Wikimedia Commons
2. El cáncer requiere múltiples mutaciones por parte del Instituto Nacional del Cáncer, dominio público vía Wikimedia Commons
3. Texto adaptado de Biología Humana por CK-12 licenciado CC BY-NC 3.0