5.10: Los Proyectos del Genoma Humano
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Poco después de sus conferencias de prensa, los dos grupos que llevaban varios años esforzándose por mapear el genoma humano publicaron sus hallazgos:
- El Consorcio Internacional de Secuenciación del Genoma Humano (IHGSC) en el número 15 de febrero de 2001 de Nature
- Celera Genomics, una empresa en Rockville, Maryland, en la edición del 16 de febrero de Science
Estos logros fueron monumentales, pero antes de examinarlos, seamos claros en cuanto a lo que no eran.
Lo que no se encontró
- Ninguno de los dos grupos había determinado la secuencia completa del genoma humano. Cada uno de nuestros cromosomas es una sola molécula de ADN. Algún día la secuencia de pares de bases en cada uno se conocerá de un extremo a otro. Pero en 2001, quedaron miles de vacíos por llenar. Lo que habían hecho era presentar una serie de secuencias borrador que representaban alrededor del 90% (probablemente el 90% más interesante) del genoma.
- Incluso tomados en conjunto, los resultados no proporcionaron un recuento exacto del número de genes que codifican proteínas en nuestro genoma (en contraste con genomas como los del ADN mitocondrial, el virus de Epstein-Barr y muchos de los genomas bacterianos.
Una razón: el gran número y gran tamaño de los intrones que dividen estos genes dificultan el reconocimiento de los marcos abiertos de lectura (ORF) que codifican las proteínas.
El número de genes fue mucho menor de lo previsto
A los dos grupos se les ocurrieron estimaciones ligeramente diferentes del número de genes que codifican proteínas, pero ambos en el rango de 30 a 38 mil:
- apenas dos veces más grandes que los genomas de
- Drosophila (~17,000 genes)
- C. elegans (<22.000 genes)
- y que representan solo 1— 2% del ADN total en la célula;
- y se encontraría un tercio de los 100 mil genes que muchos habían predicho.
- (Para 2011, el número se había reducido a unos 21 mil).
¿La pequeña lombriz intestinal y la mosca de la fruta son casi tan complejas como nosotros?
Probablemente no, aunque compartimos muchos genes homólogos (llamados "ortólogos “) con ambos animales. Pero muchos de nuestros genes que codifican proteínas producen más de un producto proteico (por ejemplo, mediante el corte y empalme alternativo del transcrito primario del gen). En promedio, cada uno de nuestros ORF produce de 2 a 3 proteínas diferentes. Entonces el "proteoma" humano (nuestro número total de proteínas) puede ser 10 o más veces mayor que el de la mosca de la fruta y la lombriz intestinal.
Una mayor proporción de nuestro genoma codifica factores de transcripción y se dedica a elementos de control (por ejemplo, potenciadores) a los que se unen estos factores de transcripción. El uso combinatorio de estos elementos probablemente proporciona mucha mayor flexibilidad de expresión génica que la que se encuentra en Drosophila y C. elegans.
Diversidad y densidad de genes
Hay algunos gigantes como la distrofina con sus 79 exones repartidos en 2.4 millones de pares de bases de ADN y la titina cuyos 363 exones pueden codificar una sola proteína con tantos como ~38,000 aminoácidos. El gen humano promedio contiene 4 exones que suman 1,350 pares de bases y por lo tanto codifica una proteína promedio de 450 aminoácidos. La densidad de genes en los diferentes cromosomas varía de 23 genes por millón de pares de bases en el cromosoma 19 (para un total de 1,400 genes) a solo 5 genes por millón de pares de bases en el cromosoma 13.
Los humanos tienen muchos genes que no se encuentran en los invertebrados
Los humanos, y presumiblemente la mayoría de los vertebrados, tienen genes que no se encuentran en animales invertebrados como Drosophila y C. elegans. Estos incluyen genes que codifican:
- anticuerpos y receptores de células T para antígeno (TCR)
- los antígenos de trasplante del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) (HLA, el MHC de humanos)
- moléculas de señalización celular que incluyen los muchos tipos de citocinas
- las moléculas que participan en la coagulación de la sangre
- mediadores de la apoptosis. Aunque estas proteínas se encuentran en Drosophila y C. elegans, tenemos un surtido mucho más rico de ellas.
Duplicación génica
Ambos grupos se sumaron a la lista de genes humanos que han surgido por duplicación repetida (por ejemplo, por cruce desigual) de un solo gen precursor; por ejemplo, los genes (varios cientos) para receptores olfativos y los diversos genes de globina.
ADN repetitivo
Ambos grupos verificaron la presencia de grandes cantidades de ADN repetitivo. De hecho, este ADN —con secuencias similares que ocurren una y otra vez— es uno de los principales obstáculos para ensamblar las secuencias de ADN en el orden adecuado.
- LÍNEAS (elementos intercalados largos)
- SINES (elementos intercalados cortos) incluyendo elementos Alu
- Retrotransposones
- Transposones de ADN
Dicho todo, el ADN repetitivo probablemente representa más del 50% de nuestro genoma total.
¿Qué queda por hacer?
- Sigue buscando genes.
A marzo de 2010, 19,956 genes que codifican proteínas habían sido identificados positivamente, pero probablemente aún quedan mil o más por encontrar.
- Determinar el proteoma humano; es decir, el complemento total de proteínas que sintetizamos.
- Analizar cómo se expresan coordinadamente grupos de genes
- en varios tipos de células
- en diferentes momentos de la vida de una célula.
- Determinar los genomas de otros vertebrados.
Esto no sólo nos ayudará a reconocer más genes humanos sino que nos dará una idea de lo que nos hace únicos.
Ya sabemos que grandes secciones de nuestro genoma tienen homólogos estrechamente relacionados en el ratón.
Ejemplos:- La colección de genes —e incluso su orden— en el cromosoma 17 humano coincide estrechamente con los del cromosoma 11 de ratón. Lo mismo ocurre con el cromosoma 20 humano y el cromosoma 2 de ratón.
- Los humanos y los ratones (también ratas) comparten varios cientos de tramos de ADN absolutamente idénticos que se extienden entre 200 y 800 pares de bases.
- Algunos están presentes en los exones de los genes, especialmente los genes involucrados en el procesamiento del ARN.
- Algunos se encuentran en o cerca de los intrones de los genes, especialmente genes que codifican proteínas involucradas en la transcripción del ADN.
- Algunos se encuentran entre genes —especialmente aquellos, como Pax6, esenciales para el desarrollo embrionario— y pueden servir como potenciadores.