12.1: Cáncer en General

Un cáncer es una proliferación incontrolada de células. En algunos la tasa es rápida; en otras, lenta; pero en todos los cánceres las células nunca dejan de dividirse. Esto distingue los cánceres —los tumores malignos— de los crecimientos benignos como los lunares donde sus células finalmente dejan de dividirse (generalmente). Aún más importante, los crecimientos benignos difieren de los malignos en no producir metástasis; es decir, no siembran nuevos crecimientos en otras partes del cuerpo.

Los cánceres son clones. No importa cuántos billones de células estén presentes en el cáncer, todas ellas descienden de una sola célula ancestral. Evidencia: Aunque los tejidos normales de una mujer son un mosaico de células en las que un cromosoma X u otro ha sido inactivado, todas sus células tumorales —aunque sean de múltiples sitios— tienen el mismo cromosoma X inactivado.

Los cánceres comienzan como un tumor primario. La mayoría (tal vez todos) los tumores sólidos derraman células en la linfa y la sangre. La mayoría de estos carecen del potencial de convertirse en tumores. Sin embargo, algunas de las células desprendidas son capaces de tomar residencia y establecer tumores secundarios —metástasis — en otras localizaciones del cuerpo. Estas metástasis, no el tumor primario, son lo que suele matar al paciente.

Las células cancerosas suelen estar menos diferenciadas que las células normales del tejido donde surgieron. Mucha gente siente que esto refleja un proceso de desdiferenciación, pero lo dudo. Más bien, se está acumulando evidencia de que los cánceres surgen en células precursoras —células madre o “células progenitoras ”— del tejido: células que se están dividiendo por mitosis produciendo células hijas que aún no están completamente diferenciadas.

Un cáncer es una proliferación incontrolada de células.

El cáncer es una enfermedad genética

Figura 12.1.1 Mutación del gen del cáncer

Lo que probablemente suceda es:

• Una sola célula —quizás una célula madre adulta o célula progenitora— en un tejido sufre una mutación (línea roja) en un gen implicado en el ciclo celular, por ejemplo, un oncogén o gen supresor de tumores.
• Esto da como resultado darle a esa célula una ligera ventaja de crecimiento sobre otras células en división en el tejido.
• A medida que esa célula se desarrolla en un clon, algunos si sus descendientes sufren otra mutación (línea roja) en otro gen del ciclo celular.
• Esto desregular aún más el ciclo celular de esa célula y sus descendientes.
• A medida que aumenta la tasa de mitosis en ese clon, aumentan las posibilidades de un mayor daño al ADN.
• Eventualmente, se han producido tantas mutaciones que el crecimiento de ese clon se vuelve completamente desregulado.
• El resultado: cáncer en toda regla. (El análisis genético revela un promedio de 63 mutaciones en cánceres de páncreas; casi tantas en un tipo de cáncer cerebral adulto, pero solo 11 mutaciones somáticas en un caso de cáncer cerebral en un niño).
• La secuenciación de muestras de varias áreas en un tumor primario, así como de algunas de sus metástasis, revela una colección diferente de mutaciones de muestra a muestra. Este hallazgo se ve reforzado por la secuenciación del genoma de células individuales de un solo tumor cada una de las cuales muestra un patrón único de mutaciones compartidas y únicas. (La capacidad de secuenciar el genoma de una sola célula revela que incluso las células normales en un adulto han acumulado un conjunto de mutaciones somáticas que difieren de una célula a otra. Sin embargo, la tasa de mutaciones somáticas en estas células normales es solo una cuarta parte de la de las células cancerosas).

Entonces, aunque todas las células malignas de un cáncer descienden de una sola célula original —y así son miembros de un solo clon—, ya no son genéticamente idénticas. A medida que el tumor se desarrolla, sus diversas células desarrollan una variedad de mutaciones adicionales, y estas dan lugar a "subclones" de diversos grados de malignidad con variables

• propensión a metastatizar;
• susceptibilidad al tratamiento con medicamentos contra el cáncer;
• propensión a recaída después de una terapia aparentemente exitosa.

Estos hallazgos deberían estimular un reexamen del uso de la quimioterapia.

• Si bien la quimioterapia puede acabar con los subclones dominantes en un tumor, existe evidencia de que también ejerce una presión selectiva para la expansión de subclones más malignos, previamente menores.
• La mayoría de los agentes quimioterapéuticos dañan el ADN por lo que al tiempo que matan algunas células, elevarán la tasa de mutación en cualquier célula superviviente, quizás fomentando el crecimiento de subclones aún más malignos.

Evidencia: En un grupo de pacientes con leucemia linfocítica crónica, los que recibieron quimioterapia sobrevivieron por periodos más cortos que los que no lo hicieron.

Células madre del cáncer

Las células madre son células que se dividen por mitosis para formar dos células madre, aumentando así el tamaño del “pool” de células madre, o una hija que va a diferenciarse, y una hija que conserva sus propiedades de células madre. Cada vez hay más evidencia de que la mayoría de las células en leucemias, cáncer de mama, cerebro, piel, ovario y colon no son capaces de proliferar fuera de control (y hacer metástasis). Solo pueden hacerlo aquellos miembros del clon que retengan sus propiedades similares a células madre (~ 2.5% de las células en un tumor de colon).

Hay cierta lógica en esto. La mayoría de las células terminalmente diferenciadas tienen un potencial limitado para dividirse por mitosis y, rara vez pasan por la fase S del ciclo celular, están limitadas en su capacidad para acumular las nuevas mutaciones que predisponen a convertirse en cancerosas. Además, a menudo tienen períodos de vida cortos, siendo eliminados por apoptosis (p. ej., linfocitos) o desprendidos del tejido (por ejemplo, células epiteliales del colon). El acervo de células madre adultas, por el contrario, es de larga duración, y sus miembros tienen muchas oportunidades de adquirir nuevas mutaciones ya que producen hijas diferenciadoras, así como hijas que mantienen el acervo de células madre.

Cáncer de colon

• Comienza con el desarrollo de pólipos en el epitelio del colon. Los pólipos son crecimientos benignos.
• A medida que pasa el tiempo, los pólipos pueden hacerse más grandes.
• En algún momento, pueden aparecer nidos de células malignas dentro de los pólipos
• Si no se extirpa el pólipo, algunas de estas células malignas escaparán del tumor primario y metastatizarán por todo el cuerpo.

Figura 12.1.2 Cáncer de colon

El examen de las células en la etapa más temprana, pólipo, revela que contienen una o dos mutaciones asociadas al cáncer. Frecuentemente estos incluyen

• la deleción de una copia sana del gen APC (p oliposis denomatosa c oli) en el cromosoma 5 dejando atrás una copia mutante de este gen supresor tumoral

  Dos resultados:

  1. Una de las funciones del producto del gen APC es destruir el factor de transcripción β-catenina evitando así que encienda los genes que hacen que la célula se divida. Sin, o con una proteína APC defectuosa, se levantan los frenos normales en la división celular.
  2. Otra función de la proteína APC es ayudar a unir los microtúbulos del huso mitótico a los cinetocoros de los cromosomas. Sin producto APC disponible, o defectuoso, los cromosomas se pierden del huso produciendo progenie aneuploide.
• un oncogén mutante (a menudo RAS).
• deleción y/o mutación del gen supresor tumoral p53

Figura 12.1.3 Tasa de mortalidad por cáncer en Estados Unidos

La gráfica también explica por qué el cáncer se ha convertido en una causa de muerte tan común durante el siglo XX. Probablemente tenga muy poco que ver con la exposición a los productos químicos de la vida moderna y todo que ver con el aumento de la longevidad que ha sido una característica tan notable del siglo XX. Una población cuyos miembros sobreviven cada vez más a accidentes y enfermedades infecciosas es una población cada vez más condenada a muerte por enfermedades tan “orgánicas” como el cáncer.

Causas del Cáncer

Los cánceres son causados por

• cualquier cosa que dañe el ADN; eso es todo lo que sea mutagénico
  • radiación que puede penetrar en el núcleo e interactuar con el ADN
  • químicos que pueden penetrar en el núcleo y dañar el ADN. Los químicos que causan cáncer se llaman carcinógenos.
• cualquier cosa que estimule la tasa de mitosis. Esto se debe a que una célula es más susceptible a mutaciones cuando está replicando su ADN durante la fase S del ciclo celular.
  • ciertas hormonas (por ejemplo, hormonas que estimulan la mitosis en tejidos como la mama y la glándula prostática)
  • lesión crónica del tejido (que aumenta la mitosis en las células madre necesarias para reparar el daño)
  • agentes que causan inflamación (que genera agentes oxidantes que dañan el ADN en la célula)
  • ciertos otros productos químicos; algunos los productos de la tecnología
  • ciertos virus
  (Considerando que desde la concepción hasta la muerte, se estima que en humanos ocurren 10 ¹⁶ divisiones celulares mitóticas, es notable que el cáncer no sea más común de lo que es).

Virus y Cáncer

Se han estudiado muchos virus que causan cáncer de manera confiable cuando los animales de laboratorio están infectados con ellos. ¿Qué pasa con los humanos? La evidencia obviamente es indirecta pero algunos culpables probables son:

• dos virus del papiloma que pueden causar cáncer de cuello uterino y otras regiones de los genitales (tanto masculino como femenino).
• los virus de la hepatitis B y la hepatitis C, que infectan el hígado y están estrechamente asociados con el cáncer de hígado (probablemente por la inflamación crónica que producen)
• algunos virus del herpes como el virus de Epstein-Barr (implicado en el linfoma de Burkitt) y el KSHV que se asocia con sarcoma de Kaposi (una malignidad frecuentemente observada en las últimas etapas del SIDA)
• dos h uman T -cell l ymphotrópico v iruses, HTLV-1 y HTLV-2

Pero tenga en cuenta que la infección viral sólo contribuye al desarrollo del cáncer.

• Muchas personas están infectadas por estos virus y no desarrollan cáncer.
• Cuando los cánceres sí surgen en personas infectadas, todavía siguen nuestra regla de clonalidad. Muchas células han sido infectadas, pero solo una (generalmente) se convierte en un tumor.

Entonces nuevamente parece que solo si una célula infectada tiene la mala suerte de sufrir varios otros tipos de daño se convertirá en un tumor.Sin embargo, la vacunación generalizada contra estos virus no solo debe prevenir enfermedades sino disminuir la incidencia de los cánceres asociados a ellos. Se dispone de una vacuna contra la hepatitis B al igual que dos vacunas (Gardasil® y Cervarix®) contra los virus del papiloma más peligrosos.

¿Los cánceres son contagiosos?

La respuesta corta es NO.

La razón: Las células cancerosas, como todas las células del cuerpo, expresan moléculas de histocompatibilidad en su superficie. Entonces, como cualquier trasplante de órgano o tejido entre dos personas (que no sean gemelos idénticos), son aloinjertos y son reconocidos y destruidos por el sistema inmunitario del receptor.

No obstante, hay algunas excepciones.

1. Aunque los tumores no son transmisibles, los virus sí lo son. Por lo que cualquiera de los virus descritos en la sección anterior puede transmitirse de persona a persona y predisponerlos a los cánceres relevantes.
2. Ha habido una serie de casos en los que, sin que el cirujano lo conozca, un órgano (por ejemplo, un riñón) de un donante con melanoma ha permitido el crecimiento del mismo melanoma en el receptor. Los receptores de trasplantes deben tener suprimido su sistema inmunológico si no se quiere rechazar el trasplante, pero su inmunosupresión también impide que su sistema inmunitario ataque a las células del melanoma. Detener la inmunosupresión cura al receptor (pero también causa la pérdida del riñón).
3. Tumor venéreo transmisible canino (CTVT). Este tumor se disemina de perro a perro durante la cópula. Aunque los alelos MHC en las células tumorales solo se expresan débilmente, eventualmente hacen que el tumor sea rechazado.
4. Enfermedad tumoral facial del diablo (DFTD). El carnívoro demonio de Tasmania es un marsupial que vive en Tasmania, Australia. La población está amenazada por un cáncer facial que se propaga a través de las picaduras. La población es altamente endogámica, por lo tanto estrechamente relacionada genéticamente, y los alelos MHC en el tumor solo se expresan débilmente. Por lo que pueden ser estos factores los que permitan que el tumor crezca sin control.
5. La almeja de caparazón blando, Mya arenaria, a lo largo de la costa atlántica norte de América del Norte está siendo devastada por una leucemia que se propaga de animal en animal tal vez ya que estos alimentadores filtrantes ingieren agua de mar en la que se han derramado células leucémicas. Estos moluscos son invertebrados y carecen de potentes moléculas de rechazo tisular como el MHC de los vertebrados.
6. Hay casos extremadamente raros en los que una mujer embarazada con cáncer (una leucemia o melanoma) ha transmitido el cáncer a través de la placenta a su feto (cuyo sistema inmunológico aún no se ha desarrollado).

Las señas de identidad del cáncer

En el año 2000 Douglas Hanahan y Robert Weinberg publicaron un artículo —The Hallmarks of Cancer— en el que se describen 6 características que se adquieren a medida que una célula avanza hacia convertirse en un cáncer en toda regla. En la edición del 4 de marzo de 2011 de Cell, agregan otras 4 características.

1. Proliferación incontrolada.
2. Evasión de supresores del crecimiento. Entre las muchas mutaciones que se encuentran en los cánceres, una o más inactivan genes supresores de tumores.
3. Resistencia a la apoptosis (muerte celular programada).
4. Desarrollar inmortalidad replicativa; es decir, evitar el proceso normal de senescencia celular.
5. Inducir la angiogénesis; es decir, promover el desarrollo de un suministro de sangre.
6. Invasión y metástasis: la capacidad de las células tumorales para invadir el tejido subyacente y luego ser transportadas a otras partes del cuerpo donde se desarrollan tumores secundarios (metástasis). Durante este proceso, se altera la adhesión normal de las células entre sí y a la matriz extracelular subyacente (ECM).
7. Inestabilidad genómica. Las células cancerosas desarrollan aberraciones cromosómicas y muchas (cientos) de mutaciones. La mayoría de estas últimas son mutaciones “pasajeras”, pero hasta 10 pueden ser “impulsores” de la transformación cancerosa.
8. Inflamación. Los tumores son invadidos por células del sistema inmune, que promueven la inflamación. Un efecto de la inflamación es la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Estos dañan el ADN y otras moléculas.
9. Cambio del metabolismo energético. Incluso si están bien abastecidas de oxígeno, las células cancerosas obtienen la mayor parte de su ATP a partir de la glucólisis, no de la respiración celular.
10. Evadir el sistema inmunológico.