15.3I: Enfermedad de células falciformes

La hemoglobina más común de los humanos adultos se conoce como hemoglobina A (Hb ^A). Sin embargo, en algunos humanos se encuentran otras formas variantes de hemoglobina. Uno de ellos se llama hemoglobina S (Hb ^S). Los individuos que fabrican Hb ^S sufren exclusivamente de anemia falciforme. La enfermedad falciforme es bastante común en partes plagadas de malaria de África y Asia y también ocurre en afroamericanos y otras descendientes de habitantes de esas regiones. La enfermedad recibe su nombre por el hecho de que los glóbulos rojos del paciente se convierten en media luna o en forma de hoz al pasar por los capilares, especialmente en los tejidos que se están metabolizando activamente. Las células distorsionadas son muy frágiles y son propensas a romperse mucho antes de que termine su vida normal (alrededor de 120 días). Esto provoca una anemia severa (dando lugar a un nombre alternativo para la enfermedad: anemia falciforme).

Figura\(\PageIndex{1}\): Anemia falciforme. (CC BY-SA 4.0; BruceBlaus).

Causas de la anemia falciforme

Los individuos con enfermedad falciforme han heredado de cada progenitor un gen —β ^S — que codifica la cadena beta de la hemoglobina. Los individuos que heredan un solo gen β ^S junto con el alelo β ^A tienen tanto Hb ^A como Hb ^S en sus glóbulos rojos. En los Estados Unidos libres de malaria, estos heterocigotos están bien. En regiones donde la malaria es común, tener uno de cada gen de la cadena beta (β ^A y β ^S) confiere resistencia a uno de los tipos de malaria más peligrosos (falciparum). Esto explicaría por qué el gen Hb ^S es tan prevalente en esas regiones.

Se han determinado las secuencias de aminoácidos de las cadenas beta de Hb ^A y Hb ^S. Las cadenas beta son idénticas a excepción del aminoácido en la posición 6 (contando, como siempre, desde el extremo amino). Esta posición está ocupada por el ácido glutámico en las cadenas Hb ^A, pero en las cadenas beta de Hb ^S, se encuentra valina allí en su lugar.

Figura\(\PageIndex{2}\): Alineamiento de secuencias entre Hb ^A y Hb ^S

¿Por qué este solo aminoácido cambia en una cadena de 146 aminoácidos alterando tan drásticamente las propiedades de la hemoglobina desoxigenada? Al cambiar de ácido glutámico a valina, una molécula fuertemente hidrófila ha sido reemplazada por una fuertemente hidrófoba. La posición 6 se ubica en la superficie de la cadena beta, donde normalmente estaría expuesta al agua. Este cambio de una región hidrófila a una hidrófoba en la superficie reduce la solubilidad de la molécula y promueve la formación de grandes agregados insolubles.

La mutación que produce Hb ^S es una sustitución de una sola base en la que la sustitución de una T por una A en el nucleótido 17 de la cadena sentido del primer exón del gen de la cadena beta convierte un codón para ácido glutámico (GAG) en un codón para valina (GTG). Si bien este cambio podría parecer trivial en un principio, la sustitución resultante de valina por ácido glutámico altera así las propiedades físicas de la hemoglobina que se produce una enfermedad grave en las personas portadoras de ambos genes por el rasgo.