15.3J: Serina Proteasas

Las serina proteasas son una familia de enzimas que cortan ciertos enlaces peptídicos en otras proteínas. Esta actividad depende de un conjunto de residuos de aminoácidos en el sitio activo de la enzima, uno de los cuales es siempre una serina (lo que da cuenta de su nombre). En los mamíferos, las serina proteasas desempeñan muchas funciones importantes, especialmente en la digestión, la coagulación de la sangre y el sistema del complemento.

Enzimas digestivas

Tres enzimas digestoras de proteínas secretadas por el páncreas son serina proteasas: quimotripsina, tripsina y elastasa. Estos tres comparten estructuras muy similares (tanto terciarias como primarias). De hecho, su residuo activo de serina se encuentra en la misma posición (Ser-195) en los tres. A pesar de sus similitudes, tienen diferentes especificidades de sustrato; es decir, escinden diferentes enlaces peptídicos durante la digestión de proteínas.

Factores de Coagulación

Varios factores de coagulación activados son las serina proteasas, incluyendo los Factores 10 (X), 11 (XI) y 12 (XII), Trombina. y Plasmina.

Factores del Complemento

Varias proteínas involucradas en la cascada del complemento son serina proteasas, incluyendo

• C1r y C1s
• las convertasas C3
  • C4b,2a
  • C3b, Sib

Serpins

Las serpinas son Ser ine P rotease En hibitor s. Aquí hay una lista de algunas serina proteasas importantes y las serpinas que las controlan.

Serina Proteasa	Serpin
Quimotripsina	alfa-1-antiquimotripsina
Factores del complemento C1r y C1s	Inhibidor C1 (C1INH)
Elastasa (secretada por neutrófilos)	alfa-1-antitripsina
Factor de coagulación 10 (X)	antitrombina III
Trombina	antitrombina III
Plasmina	alfa-2-antiplasmina
Tripsina	inhibidor pancreático de la tripsina

Cómo funcionan las serpinas

Las serpinas inhiben la acción de su respectiva serina proteasa al imitar la estructura tridimensional del sustrato normal de la proteasa. La serina proteasa se une a la serpina en lugar de su sustrato normal. Esto solo bloquearía cualquier actividad adicional de la proteasa. Pero el serpin tiene otro truco que jugar. La proteasa realiza un corte en la serpina que conduce a la formación de un enlace covalente que une las dos moléculas, un cambio alostérico masivo en la estructura terciaria de la serpina, que mueve la proteasa unida a un sitio donde puede ser destruida.

Importancia de las Serpinas

Casi el 20% de las proteínas que se encuentran en el plasma sanguíneo son serpinas. Su abundancia refleja su importancia: poner fin a la actividad proteolítica cuando se acabe la necesidad de ella. Esto es especialmente importante para los sistemas de coagulación y complemento donde un pequeño evento de activación inicial conduce a una cascada de actividad que se amplifica rápidamente.

Deficiencias de Serpina

Una serie de enfermedades humanas heredadas son causadas por una deficiencia de una serpina en particular. La deficiencia suele ser el resultado de una mutación en el gen que codifica la serpina.

Deficiencia de alfa-1-antitripsina

La alfa-1-antitripsina inactiva la elastasa secretada por los neutrófilos. Cuando los pulmones se inflaman, los neutrófilos secretan elastasa como medida defensiva. Sin embargo, es importante inactivar esta elastasa tan pronto como se haga su trabajo. Esa es la función de la alfa-1-antitripsina. Su nombre, alfa-1-antitripsina, sugiere que ataca a la enzima digestiva, la tripsina. In vitro, sí, pero en el cuerpo, la alfa-1-antitripsina se encuentra en la sangre, no en el intestino. La inactivación de la tripsina en el intestino es la función de otra serpina, inhibidor pancreático de la tripsina. Las personas con una deficiencia hereditaria de alfa-1-antitripsina (son homocigóticas por una mutación puntual en su gen) son propensas al enfisema. Un tratamiento efectivo está en el horizonte ahora que la ingeniería genética ha producido cabras que secretan alfa-1-antitripsina humana en su leche.

La deficiencia de alfa-1-antitripsina también puede provocar daño hepático. La alfa-1-antitripsina se sintetiza en el hígado. Sin embargo, algunas versiones mutantes de la molécula forman agregados insolubles dentro de las células hepáticas. Este mecanismo es similar al de las enfermedades priónicas donde los agregados proteicos destruyen las neuronas en el cerebro. Un fármaco que potencia la autofagia protege a los ratones del daño hepático causado por agregados de alfa-1-antitripsina mutante.

Deficiencia de C1INH

Una deficiencia de C1INH produce angioedema hereditario (HAE). Además de C1r y C1s, C1INH también inhibe varias otras serina proteasas incluyendo calicreína, la enzima responsable de formar la potente bradiquinina vasodilatadora. De ahí que una deficiencia de C1INH pueda desencadenar una peligrosa hinchazón (edema) de las vías respiratorias, así como de la piel y el intestino.

Deficiencia de antiplasmina

Una deficiencia en antiplasmina pone a la persona en riesgo de hemorragia incontrolable.

Deficiencia de antitrombina

Una deficiencia en la antitrombina pone a la persona en riesgo de sufrir coágulos sanguíneos espontáneos, lo que puede provocar un ataque cardíaco o un derrame cerebral. En enero de 2009, un comité asesor de la FDA estadounidense decidió que una antitrombina humana recombinante (ATryn®) secretada en la leche de cabras transgénicas era segura para su uso en terapia.

La evolución de las serina proteasas

La estrecha similitud de secuencia de las diversas serina proteasas de mamíferos sugiere que cada una es el producto de un gen descendido por duplicación repetida de genes de un solo gen ancestral.

Otras Serina Proteasas

Las serina proteasas y moléculas similares a ellas se encuentran en otras partes de la naturaleza.

Subtilisina

La subtilisina es una serina proteasa secretada por la bacteria Bacillus subtilis. Aunque tiene el mismo mecanismo de acción que las serina proteasas de los mamíferos, su estructura primaria y su estructura terciaria son completamente diferentes. Un ejemplo a nivel molecular de evolución convergente: dos moléculas que adquieren la misma función (análoga) pero que han evolucionado a partir de diferentes genes.

Acetilcolinesterasa

Esta enzima se construye como y actúa como las otras serina proteasas, pero su sustrato es el neurotransmisor acetilcolina, no una proteína. Se encuentra en varios tipos de sinapsis así como en la unión neuromuscular, la sinapsis especializada que desencadena la contracción del músculo esquelético. Los compuestos organofosforados utilizados como insecticidas (por ejemplo, paratión) y gases nerviosos (por ejemplo, Sarin) se unen a la serina en el sitio activo de la acetilcolinesterasa bloqueando su acción.

Moléculas Serpinlike

Angiotensinógeno

Este péptido es el precursor de la angiotensina II, un factor importante en el mantenimiento de la presión arterial.

Ovalbúmina de pollo

Esta es la proteína principal en la “clara” del huevo (y un antígeno favorito en la investigación inmunológica).