15.6.1.3: Hormonas del páncreas

La mayor parte del páncreas es una glándula exocrina que secreta líquido pancreático al duodeno después de una comida. Sin embargo, dispersos a través del páncreas hay varios cientos de miles de grupos de células llamadas islotes de Langerhans. Los islotes son tejido endocrino que contiene cuatro tipos de células. En orden de abundancia, son los:

• células beta, que secretan insulina y amilina
• células alfa, que secretan glucagón
• células delta, que secretan somatostatina
• células gamma, que secretan polipéptido pancreático

Células Beta

La insulina es una proteína pequeña que consiste en una cadena alfa de 21 aminoácidos unidos por dos puentes disulfuro (S—S) a una cadena beta de 30 aminoácidos. Las células beta tienen canales en su membrana plasmática que sirven como detectores de glucosa. Las células beta secretan insulina en respuesta a un aumento del nivel de glucosa circulante (“azúcar en la sangre”). La insulina afecta a muchos órganos. Estimula las fibras del músculo esquelético para absorber la glucosa y convertirla en glucógeno. La insulina también toma aminoácidos de la sangre y los convierte en proteína. Se

• actúa sobre las células hepáticas
  • estimulándolos a tomar glucosa de la sangre y convertirla en glucógeno mientras
  • inhibir la producción de las enzimas involucradas en la descomposición del glucógeno de nuevo (“glucogenólisis”) y
  • inhibiendo la “gluconeogénesis”; es decir, la conversión de grasas y proteínas en glucosa.
• actúa sobre las células grasas (adiposas) para estimular la absorción de glucosa y la síntesis de grasa
• actúa sobre las células del hipotálamo para reducir el apetito

En cada caso, la insulina desencadena estos efectos al unirse al receptor de insulina, una proteína transmembrana incrustada en la membrana plasmática de las células que responden. Tomadas en conjunto, todas estas acciones dan como resultado:

• el almacenamiento de los nutrientes solubles absorbidos del intestino en productos insolubles y ricos en energía (glucógeno, proteína, grasa)
• una caída en el nivel de azúcar en la sangre

Diabetes Mellitus

La diabetes mellitus es un trastorno endocrino caracterizado por muchos signos y síntomas. Entre ellos son primarios una falla del riñón para recuperar eficientemente la glucosa de manera que la glucosa se derrama hacia la orina y un aumento resultante en el volumen de orina debido al efecto osmótico de esta glucosa (reduce el retorno del agua a la sangre).

La diabetes mellitus es un trastorno bastante distinto de la diabetes insípida de nombre similar. Ambos resultan en la producción de grandes cantidades de orina (diabetes), pero en una la orina es dulce mientras que en la otra (causada por deficiencia de ADH) no lo es. Antes de los días de las pruebas de laboratorio, una simple prueba de sabor (“mellitus” o “insípido”) permitió al médico realizar el diagnóstico correcto. Hay tres categorías de diabetes mellitus:

• Tipo 1
• Tipo 2
• Formas hereditarias de Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus Tipo 1

(también conocida como Diabetes Mellitus Insulinodependiente o IDDM)

• se caracteriza por poca (hipo) o ninguna insulina circulante
• aparece con mayor frecuencia en la infancia
• resulta de la destrucción de las células beta de los islotes
• la destrucción resulta de un ataque autoinmune mediado por células contra las células beta
• Lo que desencadena este ataque sigue siendo un misterio. Una posibilidad: los péptidos derivados de la insulina pueden unirse a péptidos no relacionados para formar un “neoantígeno”; es decir, un antígeno que no estaba presente cuando se estaba estableciendo tolerancia a autoantígenos.

La diabetes tipo 1 se controla mediante inyecciones de insulina cuidadosamente reguladas. La insulina no se puede tomar por vía oral porque, al ser una proteína, sería digerida. Sin embargo, la FDA de Estados Unidos aprobó [en enero de 2006] un inhalador de insulina que administra insulina a través de los pulmones y puede reducir el número de dosis inyectadas diarias necesarias.

Las inyecciones de insulina deben hacerse con cuidado. Las inyecciones después de un ejercicio vigoroso o mucho después de una comida pueden reducir el nivel de azúcar en la sangre a un valor peligrosamente bajo causando una reacción a la insulina. El paciente se vuelve irritable, fatigado y puede perder el conocimiento. Si el paciente aún está consciente, dar una fuente de azúcar (por ejemplo, dulces) por vía oral suele resolver el problema rápidamente. A veces se usan inyecciones de glucagón.

Diabetes Mellitus Tipo 2

El tipo 2 también se conoce como Diabetes Mellitus No Insulinodependiente (NIDDM) y diabetes de inicio en adultos. Sin embargo, este tipo eventualmente conduce a la dependencia de la insulina y también ahora está apareciendo en muchos niños por lo que esos términos ya no son apropiados. Muchas personas desarrollan diabetes mellitus tipo 2 sin una disminución acompañante en los niveles de insulina (al menos al principio). En muchos casos, el problema parece ser la falta de expresión de un número suficiente de transportadores de glucosa en la membrana plasmática (y sistema T) de sus músculos esqueléticos.

Normalmente cuando la insulina se une a su receptor en la superficie celular, inicia una cadena de eventos que conduce a la inserción en la membrana plasmática de un mayor número de un transportador transmembrana de glucosa (llamado GLUT4). Este transportador forma un canal que permite la difusión facilitada de glucosa en la célula.

El músculo esquelético es el principal “sumidero” para eliminar el exceso de glucosa de la sangre (y convertirlo en glucógeno). En la diabetes tipo 2, la capacidad del paciente para eliminar la glucosa de la sangre y convertirla en glucógeno puede ser solo del 20% de lo normal. Esto se llama resistencia a la insulina. Curiosamente, el ejercicio vigoroso parece aumentar la expresión del transportador de glucosa en el músculo esquelético y esto puede explicar por qué la diabetes tipo 2 es más común en personas que viven vidas sedentarias.

La diabetes mellitus tipo 2 suele afectar en adultos y, particularmente a menudo, en personas con sobrepeso. Sin embargo, en los últimos años en Estados Unidos, la incidencia de diabetes tipo 2 en niños ha crecido hasta el punto en que ahora representan el 20% de todos los casos recién diagnosticados (y, al igual que sus homólogos adultos, suelen tener sobrepeso). Varios medicamentos, todos los cuales se pueden tomar por vía oral, son útiles para restablecer un mejor control sobre el azúcar en la sangre en pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, tarde en el curso de la enfermedad, los pacientes pueden tener que comenzar a tomar insulina. Es como si después de años de bombear insulina en un esfuerzo por superar la resistencia a la insulina del paciente, las células beta se agotaran.

Formas hereditarias de Diabetes Mellitus

Algunos casos de diabetes son el resultado de genes mutantes heredados de uno o ambos padres. Ejemplos:

• genes mutantes para uno u otro de los factores de transcripción necesarios para la transcripción del gen de la insulina (se han identificado 5 versiones mutantes).
• mutaciones en una o ambas copias del gen que codifica el receptor de insulina. Estos pacientes suelen tener niveles extra-altos de insulina circulante pero receptores defectuosos. Los receptores mutantes
  • puede no expresarse correctamente en la superficie celular
  • puede no transmitir una señal efectiva al interior de la celda.
• una versión mutante del gen que codifica la glucoquinasa, la enzima que fosforila la glucosa en el primer paso de la glucólisis.
• mutaciones en el gen que codifica parte de los canales de potasio en la membrana plasmática de la célula beta. Los canales no se cierran correctamente provocando que la célula se hiperpolarice y bloquee la secreción de insulina.
• mutaciones en varios genes mitocondriales que reducen la secreción de insulina por las células beta. Estas enfermedades se heredan de la madre ya que solo sus mitocondrias sobreviven en el óvulo fertilizado.

Si bien los síntomas suelen aparecer en la infancia o la adolescencia, los pacientes con diabetes hereditaria difieren de la mayoría de los niños con diabetes tipo 2 en tener antecedentes de diabetes en la familia y no ser obesos.

insulina

Durante muchos años se utilizó insulina extraída de las glándulas de vacas y cerdos. Sin embargo, la insulina porcina difiere de la insulina humana en un aminoácido; la insulina de res en tres. Aunque ambos trabajan en humanos para bajar el azúcar en la sangre, son vistos por el sistema inmune como “extraños” e inducen una respuesta de anticuerpos en el paciente que embota su efecto y requiere dosis más altas. Se han tomado dos enfoques para resolver este problema:

• Convertir la insulina porcina en insulina humana eliminando el aminoácido que los distingue y reemplazándolo con la versión humana. Este enfoque es caro, por lo que ahora el enfoque favorecido es
• Insertar el gen humano para insulina en E. coli y cultivar insulina humana recombinante en tanques de cultivo. La insulina no es una glicoproteína por lo que E. coli es capaz de fabricar una molécula completamente funcional (nombre comercial = Humulina). También se usa levadura (nombre comercial = Novolin).

La tecnología de ADN recombinante también ha permitido fabricar formas poco modificadas de insulina humana que funcionan más rápido (Humalog® y NovoLog®) o más lento (Lantus®) que la insulina humana normal.

Amylin

La amilina es un péptido de 37 aminoácidos, que también es secretado por las células beta del páncreas. Algunas de sus acciones incluyen inhibe la secreción de glucagón, ralentiza el vaciado del estómago, envía una señal de saciedad al cerebro. Todas sus acciones tienden a complementar las de la insulina, reduciendo el nivel de glucosa en la sangre. Una forma sintética modificada de amilina (pramlintida o Symlin®) se utiliza en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Células Alfa

Las células alfa de los islotes secretan glucagón, un polipéptido de 29 aminoácidos. El glucagón actúa principalmente sobre el hígado donde estimula la conversión de glucógeno en glucosa (“glucogenólisis”) y grasa y proteína en metabolitos intermedios que finalmente se convierten en glucosa (“gluconeogénesis”). En ambos casos, la glucosa se deposita en la sangre.

X-Ray Estructura Cristalina de Glucagón basada en PDB 1GCN. (CC BY-SA 3.0; Truthortruth).

La secreción de glucagón es

• estimulado por bajos niveles de glucosa en la sangre;
• inhibida por niveles altos, y
• inhibida por la amilina.

El significado fisiológico de esto es que el glucagón funciona para mantener un nivel constante de azúcar en la sangre entre las comidas. Las inyecciones de glucagón (que está fácilmente disponible gracias a la tecnología de ADN recombinante) a veces se administran a diabéticos que sufren una reacción a la insulina con el fin de acelerar el retorno de los niveles normales de azúcar en la sangre.

Células Delta

Las células delta secretan somatostatina, la cual consta de dos polipéptidos, uno de 14 aminoácidos y uno de 28. La somatostatina tiene una variedad de funciones. Tomados en conjunto, trabajan para reducir la velocidad a la que los alimentos son absorbidos por el contenido del intestino. La somatostatina también es secretada por el hipotálamo y por el intestino.

Células Gamma

Las células gamma de los islotes secretan un polipéptido pancreático de 36 aminoácidos, lo que reduce el apetito.

Colaboradores y Atribuciones

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