15.6.1.4: Hormonas de la Hipófisis

La glándula pituitaria es una estructura del tamaño de un arveja ubicada en la base del cerebro. En humanos, consta de dos lóbulos: el Lóbulo Anterior y el Lóbulo Posterior.

Hormonas del Lóbulo Anterior

El lóbulo anterior contiene seis tipos de células secretoras, todas menos una de las cuales están especializadas para secretar sólo una de las hormonas del lóbulo anterior. Todos ellos secretan su hormona en respuesta a las hormonas que les llegan desde el hipotálamo del cerebro.

Hormona Tiroides Estimulante (TSH)

TSH (también conocida como tirotropina) es una glicoproteína que consiste en una cadena beta de 118 aminoácidos y una cadena alfa de 92 aminoácidos. La cadena alfa es idéntica a la que se encuentra en otras dos hormonas pituitarias, FSH y LH así como en la hormona gonadotropina coriónica. Así es su cadena beta la que le da a TSH sus propiedades únicas. La secreción de TSH es estimulada por la llegada de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) del hipotálamo y es inhibida por la llegada de somatostatina del hipotálamo.

Como su nombre indica, la TSH estimula a la glándula tiroides para que secrete su hormona tiroxina (T ₄). Lo hace uniéndose a receptores acoplados a proteína G transmembrana (GPCR) en la superficie de las células de la tiroides. Algunas personas desarrollan anticuerpos contra sus propios receptores TSH. Cuando estos se unen a los receptores, “engañan” a la célula para que haga más T ₄ causando hipertiroidismo. El padecimiento se llama tirotoxicosis o enfermedad de Graves.

Deficiencias hormonales

Una deficiencia de TSH causa hipotiroidismo: niveles inadecuados de T ₄ (y por lo tanto de T ₃). Los médicos ocasionalmente encuentran pacientes que son homocigotos para receptores de TSH mutantes o receptores TRH mutantes. En cualquier caso, sufren de hipotiroidismo. También se ha implicado una deficiencia de TSH, o receptores de TSH mutantes, como causa de osteoporosis. Los ratones, cuyos receptores TSH han sido noqueados, desarrollan un mayor número de osteoclastos reabsorbentes óseos.

Hormona foliculoestimulante (FSH)

La FSH es una glicoproteína heterodimérica que consiste en la misma cadena alfa que se encuentra en TSH (y LH) y una cadena beta de 118 aminoácidos, lo que le confiere sus propiedades únicas. La síntesis y liberación de FSH se desencadena por la llegada del hipotálamo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). El efecto de la FSH depende del sexo de uno. En hembras sexualmente maduras, la FSH (asistida por LH) actúa sobre el folículo para estimularlo a liberar estrógenos. La FSH producida por la tecnología de ADN recombinante (GONAL-f®) está disponible para promover la ovulación en mujeres que planean someterse a fertilización in vitro (FIV) y otras formas de tecnología de reproducción asistida. En varones sexualmente maduros, la FSH actúa sobre la espermatogonia estimulando (con la ayuda de la testosterona) la producción de esperma.

Hormona luteinizante (LH)

La LH se sintetiza dentro de las mismas células pituitarias que FSH y bajo el mismo estímulo (GnRH). También es una glicoproteína heterodimérica que consiste en la misma subunidad alfa de 92 aminoácidos que se encuentra en FSH y TSH (así como en la gonadotropina coriónica) y una cadena beta de 121 aminoácidos que es responsable de sus propiedades.

Los efectos de la LH también dependen del sexo. En las hembras sexualmente maduras, una oleada de LH desencadena la finalización de la meiosis I del óvulo y su liberación (ovulación) en la mitad del ciclo menstrual; la LH también estimula que el folículo ahora vacío se desarrolle en el cuerpo lúteo, que secreta progesterona durante la segunda mitad del ciclo menstrual. Las mujeres con una deficiencia grave de LH ahora pueden ser tratadas con LH humana (Luveris®) producida por tecnología de ADN recombinante. La LH en los machos actúa sobre las células intersticiales (también conocidas como células de Leydig) de los testículos estimulándolos a sintetizar y secretar la hormona sexual masculina, la testosterona. La LH en los machos también se conoce como hormona estimulante de células intersticiales (ICSH).

Prolactina (PRL)

La prolactina es una proteína de 198 aminoácidos. Durante el embarazo ayuda en la preparación de los senos para la producción futura de leche. Después del nacimiento, la prolactina promueve la síntesis de la leche. La secreción de prolactina es estimulada por TRH y reprimida por estrógenos y dopamina. En ratones preñados, la prolactina estimula el crecimiento de nuevas neuronas en el centro olfativo del cerebro.

Hormona del crecimiento (GH)

La hormona del crecimiento humano (HGH; también llamada somatotropina) es una proteína de 191 aminoácidos. Las células secretoras de GH son estimuladas para sintetizar y liberar GH por la llegada intermitente de la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) del hipotálamo. GH promueve el crecimiento corporal al:

• unión a receptores en la superficie de las células hepáticas.
• Esto los estimula a liberar el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1; también conocido como somatomedina)
• IGF-1 actúa directamente sobre los extremos de los huesos largos promoviendo su crecimiento

Cosas que pueden salir mal:

• En la infancia,
  • la hiposecreción de GH produce un cuerpo corto pero normalmente proporcionado.
  • El retraso del crecimiento también puede ser el resultado de una incapacidad para responder a la GH. Esto puede ser causado por la herencia de dos genes mutantes que codifican los receptores para
    • GHRH o
    • GH (que causa el síndrome de Laron, una forma de enanismo) o
    • homocigosidad para una mutación incapacitante en Stat5b, que es parte del proceso de señalización “aguas abajo” después de que la GH se une a su receptor.
  • hipersecreción lleva al gigantismo
• En adultos, una hipersecreción de GH o GHRH conduce a acromegalia.

Terapia de reemplazo hormonal

La GH de mamíferos domésticos como vacas y cerdos no funciona en humanos. Entonces, durante muchos años, la única fuente de GH para la terapia fue la extraída de las glándulas de cadáveres humanos. Pero este suministro se apagó cuando varios pacientes murieron a causa de una rara enfermedad neurológica atribuida a glándulas contaminadas. Ahora, gracias a la tecnología de ADN recombinante, la GH humana recombinante (rhGH) está disponible. Si bien es un beneficio para los pacientes que padecen deficiencia de GH o la baja estatura asociada al síndrome de Turner, también ha habido presión para usarlo para estimular el crecimiento en jóvenes que no tienen deficiencia pero cuyos padres quieren que crezcan altos. Entonces, en el verano de 2003, la FDA de Estados Unidos aprobó el uso de la hormona del crecimiento humano (HGH) para los niños que se predice que crecerán no más de 5′3″ y para las niñas, 4′11″ aunque por lo demás perfectamente saludables.

ACTH — la hormona adrenocorticotrópica

La ACTH es un péptido de 39 aminoácidos. Se corta a partir de un precursor mayor proopiomelanocortina (POMC). ACTH actúa sobre las células de la corteza suprarrenal, estimulándolas para producir

• glucocorticoides, como el cortisol
• mineralocorticoides, como la aldosterona
• andrógenos (hormonas sexuales masculinas, como la testosterona)
• En el feto, la ACTH estimula la corteza suprarrenal para sintetizar un precursor del estrógeno llamado sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) que ayuda a preparar a la madre para dar a luz.

La producción de ACTH depende de la llegada intermitente de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) del hipotálamo. La hipersecreción de ACTH es una causa frecuente de síndrome de Cushing.

Hormona Alfa Estimulante de Melanocitos (α-MSH)

Alpha MSH también es un producto de escisión de proopiomelanocortina (POMC). De hecho, α-MSH es idéntico a los primeros 13 aminoácidos en el extremo amino de ACTH. MSH se discute en una página separada.

Hormonas del Lóbulo Posterior

El lóbulo posterior de la hipófisis libera dos hormonas —ambas sintetizadas en el hipotálamo— vasopresina y oxitocina en la circulación.

Vasopresina

La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos (Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly). También se le conoce como arginina vasopresina (AVP) y la hormona antidiurética (ADH). La vasopresina actúa sobre los conductos colectores del riñón para facilitar la reabsorción del agua en la sangre. Así actúa para reducir el volumen de orina que se forma (dándole su nombre de hormona antidiurética). Una deficiencia de vasopresina o herencia de genes mutantes para su receptor (llamado V2) conduce a una pérdida excesiva de orina, una afección conocida como diabetes insípida. Los pacientes más afectados pueden orinar hasta 30 litros (¡casi 8 galones!) de orina cada día. La enfermedad va acompañada de una sed terrible, y los pacientes deben beber agua continuamente para evitar una deshidratación peligrosa.

Otro tipo de receptor para vasopresina (denominado V1a) se encuentra en el cerebro, por ejemplo, en ratones de campo y ratones (roedores) y en primates como monos y humanos.

• Los topillos machos de pradera (Microtus pinetorum) y los monos tití tienen altos niveles del receptor V1a en sus cerebros, tienden a ser monógamos y ayudan con el cuidado de sus crías.
• Los ratones de campo macho (Microtus montanus) y los monos rhesus tienen niveles más bajos del receptor V1a en sus cerebros, son promiscuos y dan poca o ninguna ayuda con el cuidado de sus crías.

Los topillos de pradera cuyos cerebros han sido inyectados con un vector que provoca una mayor expresión del receptor V1a se parecen más a topillos de pradera en su comportamiento. (Ver Lim, M. M. et al. , Nature, 17 de junio de 2004.)

El nivel de expresión del gen del receptor V1a está controlado por una región “microsatélite” aguas arriba (5') del ORF. Esta región contiene de 178 a 190 copias de un tetranucleótido repetido (por ejemplo, CAGA). Los topillos de pradera tienen más copias de la repetición que los topillos de pradera, y expresan niveles más altos del receptor en las partes del cerebro asociadas con estos comportamientos. Una región similar de microsatélites está presente en el chimpancé pigmeo o bonobo (Pan paniscus) pero es mucho más corta en el chimpancé común menos afectuoso (Pan troglodytes).

Vasopresina y el reloj circadiano

Los ratones son nocturnos y se vuelven activos al inicio de la noche. Se trata de un ritmo circadiano que persiste por un tiempo incluso después de que las luces del laboratorio se apagan cada día 8 horas antes (como llegar a Londres después de un vuelo desde Los Ángeles, California). Solo después de 8—10 días los ratones superan su “jet lag”, ajustándose al nuevo horario de luz oscura. (También nos lleva alrededor de un día restablecer nuestros ritmos circadianos por cada hora que nuestro horario día-noche se cambia).

Resulta que la arginina vasopresina, actuando sobre el núcleo supraquiasmático (SCN), juega un papel en esta resistencia al restablecimiento de su reloj circadiano. Los ratones con sus genes para los receptores V1a y V1b noqueados se ajustan mucho más rápidamente (2—4 días) al cambio. No está clara qué ventaja evolutiva confiere esta resistencia al reseteo del reloj circadiano, pero comprender el mecanismo plantea la posibilidad de usar drogas para acelerar superar el jet lag y también para ayudar a aquellos cuyos turnos de trabajo se alteran periódicamente. (Lea sobre este trabajo en Yamaguchi, Y., et al. en la edición del 4 de octubre de 2013 de Science.).

Oxitocina

La oxitocina es un péptido de 9 aminoácidos (Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly). Actúa sobre ciertos músculos lisos estimulando las contracciones del útero al momento del nacimiento y estimulando la liberación de leche cuando el bebé comienza a mamar. La oxitocina a menudo se administra a futuras madres para apresurar el parto.

En los roedores, la oxitocina también actúa sobre el núcleo accumbens y la amígdala en el cerebro donde mejora la unión entre machos y hembras después de haberse apareado y la unión entre una madre y su recién nacido. En ratones, la oxitocina actúa sobre las células madre musculares estriadas para promover la reparación después de haber sido lesionadas. En los humanos, la oxitocina aumenta el nivel de confianza de uno en otras personas.