15.8E: Las drogas y el sistema nervioso

La actividad del sistema nervioso está mediada por muchos tipos de interneuronas que liberan uno u otro neurotransmisor como

• noradrenalina
• ácido gamma aminobutírico (GABA)
• dopamina
• glutamato (Glu)
• acetilcolina (ACh)
• serotonina

Las neuronas presinápticas sintetizan y empaquetan su neurotransmisor en vesículas para su liberación (por exocitosis) en la sinapsis. A menudo tienen transportadores de “recaptación” que reclaman el transmisor de vuelta a la celda cuando ha hecho su trabajo. Las neuronas postsinápticas muestran receptores a los que se une el neurotransmisor. Toda esta maquinaria proporciona muchos objetivos para la alteración por químicos exógenos; es decir, sustancias químicas psicoactivas introducidas en el cuerpo. Estas drogas caen en varias familias distintas.

Estimulantes

Los estimulantes más utilizados son

• cafeína (en café, té y bebidas de cola)
• nicotina (en cigarrillos)
• anfetaminas
• cocaína

Todos estos fármacos imitan la estimulación proporcionada por el sistema nervioso simpático.

La nicotina se une a un subconjunto de receptores de acetilcolina (ACh). La ACh es un neurotransmisor en las sinapsis temprano en las vías de estimulación simpática. Aunque es una droga débil en un sentido, la nicotina es fuertemente adictiva. El uso de cigarrillos electrónicos, chicle y parches cutáneos que contienen nicotina está diseñado para satisfacer el deseo de nicotina al tiempo que se evitan los graves efectos sobre la salud de otros ingredientes en el humo del cigarrillo.

Las anfetaminas y la cocaína se unen a los transportadores utilizados para la recaptación de dopamina (y noradrenalina) en las neuronas presinápticas. Esto hace que el nivel de dopamina suba en las sinapsis. Los altos niveles de dopamina en una zona del cerebro llamada núcleo accumbens parecen mediar los efectos placenteros asociados con estas (así como otras) drogas psicoactivas.

Cuadro 1: Algunas anfetaminas

Nombre genérico	Nombre comercial
dextr sulfato de anfetamina	Dexedrina
metilfenidato	Ritalin
pemolina	Cylert
mezcla de 4 anfetaminas	Adderall

Los principales usos médicos de las anfetaminas y las drogas similares a las anfetaminas son para ayudar a las personas a perder peso (porque suprimen el apetito) y ayudar a los niños con trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) a desempeñarse mejor en la escuela. A primera vista, este segundo uso parece contraproducente. Este polémico procedimiento parece funcionar al aumentar el estado de alerta del niño para que pueda enfocar sus energías de manera más efectiva en las tareas que tiene delante.

Fen-Phen

Fen-Phen se refiere a una mezcla de dos medicamentos similares a las anfetaminas fenfluramina y fentermina que se recetaron para perder peso. Debido a informes de ocasionales efectos secundarios muy graves, la mezcla ya no está disponible y la fenfluramina ha sido eliminada del mercado estadounidense.

Cocaína

La cocaína ha sido utilizada durante miles de años por ciertas tribus en los Andes de América del Sur. La cocaína y algunos de sus familiares tienen usos médicos legítimos como anestésicos locales (e.g., lidocaína). Sin embargo, el uso recreativo generalizado de la cocaína ha creado serios problemas sociales. Para lograr sus efectos, la cocaína debe atravesar la llamada barrera hematoencefálica. Si los anticuerpos están unidos a la molécula de cocaína, no puede cruzarse. Esto ha planteado la posibilidad de inmunizar a las personas contra la cocaína. Funciona en ratones.

Sedantes

Los sedantes inducen el sueño. Incluyen

• etanol (bebidas alcohólicas)
• barbitúricos, como
  • fenobarbital
  • secobarbital (Seconal®)
• meprobamato (Miltown®, Equanil®)

Etanol

El alcohol etílico (etanol) es, por un amplio margen, la droga más utilizada en la mayor parte del mundo. Su popularidad no proviene de su efecto sedante sino de la sensación de bienestar que induce a dosis bajas. Quizás dosis bajas seden a aquellas partes del cerebro involucradas con, por ejemplo, tensión y ansiedad y de esta manera producen una sensación de euforia. Sin embargo, dosis más altas deprimen los centros cerebrales involucrados en funciones tan importantes como la sensación de dolor, coordinación y equilibrio. A dosis suficientemente altas, la formación reticular puede estar lo suficientemente deprimida como para causar pérdida de conciencia.

El etanol aumenta la liberación del neurotransmisor GABA activando los receptores _GABA e inhibe directamente los receptores NMDA.

Barbitúricos

Los barbitúricos a menudo se recetan como pastillas para dormir y también para prevenir las convulsiones. Los barbitúricos imitan parte de la acción del etanol, particularmente en su capacidad para deprimir la formación reticular (favoreciendo así el sueño) y, en dosis altas, el bulbo raquídeo (deteniendo así la respiración).

Los barbitúricos se unen a un subconjunto de receptores GABA denominados receptores _GABA A. Estos son canales regulados por ligandos que mejoran el flujo de iones cloruro (Cl ⁻) hacia la neurona postsináptica, aumentando así su potencial de reposo y haciendo que sea menos probable que se dispare. Al unirse al receptor GABA _A, los barbitúricos (y quizás etanol) aumentan el efecto inhibitorio natural de las sinapsis de GABA. Los barbitúricos y el alcohol actúan aditivamente, la combinación produce una depresión mayor que cualquiera de los dos solos. La combinación es una causa frecuente de suicidio, tanto accidental como planificada.

Meprobamato

El meprobamato se prescribe como tranquilizante, pero su acción es bastante diferente de los tranquilizantes que se analizan a continuación. Su actividad molecular es como la de otros sedantes y en combinación con ellos puede producir una sobredosis letal. Todos los sedantes producen dos efectos fisiológicos relacionados:

• tolerancia — la necesidad de una dosis que aumente constantemente para lograr los mismos efectos fisiológicos y psicológicos
• dependencia física — la retirada de la droga precipita síntomas físicos y psicológicos desagradables.

Estos rasgos también se comparten con la nicotina, los opioides y otras drogas psicoactivas.

Anestésicos Locales

Estos parientes químicos de la cocaína actúan bloqueando los canales Na ⁺ regulados por voltaje de las neuronas sensoriales impidiendo que generen potenciales de acción. Se inyectan o aplican tópicamente y bloquean la transmisión no solo en las neuronas conductoras del dolor sino también en otras (causando entumecimiento general).

Ejemplos:

• lidocaína (Xylocaine®)
• procaína (Novocaine®)

Anestésicos inhalados

La mayoría de estos son hidrocarburos volátiles o éteres. El éter dietílico y el cloroformo rara vez se utilizan hoy en día, habiendo sido reemplazados por alternativas más seguras como el isofluorano, un éter fluorado. Algunos, como el isofluorano, se unen a receptores GABA inhibidores) en el cerebro hiperpolarizando y disminuyendo así la sensibilidad de las neuronas postsinápticas. Otros, como la ketamina, bloquean la actividad de los receptores excitadores de glutamato.

Otros Hidrocarburos

El 1,4-butanodiol es un solvente común. Cuando se ingiere, se convierte en γ-hidroxibutirato, una “droga club” cada vez más popular (e ilegal). γ-hidroxibutirato actúa sobre los receptores GABA _B. La conversión de 1,4-butanodiol a γ-hidroxibutirato requiere la enzima alcohol deshidrogenasa, la misma enzima utilizada para metabolizar el etanol. La ingestión de etanol y 1,4-butanodiol retrasa los efectos de este último.

Opioides

Se trata de sustancias aisladas de la amapola opio o parientes sintéticos. (También se les llama opiáceos.)
Ejemplos:

• morfina
• codeína
• heroína
• fentanilo (un sintético que es ~80 veces más potente que la morfina)
• metadona
• oxicodona

Los opioides deprimen la transmisión nerviosa en vías sensoriales de la médula espinal y el cerebro que señalan dolor. Esto explica por qué los opioides son analgésicos tan efectivos. Los opioides también inhiben los centros cerebrales que controlan la tos, la respiración y la motilidad intestinal. Tanto la morfina como la codeína se utilizan como analgésicos, y la codeína también se usa en medicina para la tos. Los opioides son extremadamente adictivos, produciendo rápidamente tolerancia y dependencia. Aunque la heroína es aún más efectiva como analgésico que la morfina y la codeína, es tan adictiva que su uso es ilegal. La metadona es un opioide sintético que se utiliza para romper la adicción a la heroína (y reemplazarla con adicción a la metadona).

Figura 15.8.5.1 Transmisión de la señal de dolor

Los opioides se unen a los llamados receptores mu (µ). Estos receptores acoplados a proteína G se localizan en la membrana subsináptica de las neuronas involucradas en la transmisión de señales de dolor. Sus ligandos naturales son dos pentapéptidos (que contienen cinco aminoácidos):

• Met-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Coo ^-)
• Leu-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Coo ^-)

La liberación de encefalinas suprime la transmisión de señales de dolor. Poco se puede ganar haciendo que la percepción del dolor aumente indefinidamente en proporción a la cantidad de daño que se le hace al cuerpo. Más allá de cierto punto, tiene sentido tener un sistema que disminuya su propia sensibilidad ante el dolor masivo e intratable.

Al unirse a los receptores mu (µ), los opioides como la morfina mejoran los efectos analgésicos de las neuronas de encefalina. La tolerancia a los opioides puede explicarse, al menos en parte, como una respuesta homeostática que reduce la sensibilidad del sistema para compensar la exposición continua a altos niveles de morfina o heroína. Cuando se detiene el medicamento, el sistema ya no es tan sensible a los efectos calmantes de las neuronas encefalinas y se produce el dolor de abstinencia.

Los receptores mu (µ) también se encuentran en las células del bulbo raquídeo que regulan la respiración. Esto explica el efecto supresor que tienen los opioides en la respiración.

Antagonistas

Los antagonistas opioides como la naloxona (Narcan®) y la naltrexona (ReVia®) se unen a los receptores µ pero en lugar de activarlos, evitan la unión de los propios opioides. De hecho, si los receptores ya están ocupados por, por ejemplo, moléculas de heroína, la naloxona empujará a las moléculas de heroína y rescatará rápidamente al paciente de una sobredosis de drogas. La naltrexona se usa para ayudar a los adictos a la heroína en recuperación a mantenerse libres de drogas.

Antipsicóticos

Los antipsicóticos (también llamados “neurolépticos”) se utilizan para tratar la esquizofrenia, una enfermedad mental común y devastadora. Actúan uniéndose a una clase de receptores para el neurotransmisor dopamina. Actualmente hay dos grupos en uso:

• Antipsicóticos “típicos” (a veces denominados “tranquilizantes mayores”). Ejemplos:
  • clorpromazina (Thorazine®)
  • haloperidol (Haldol®)
• Antipsicóticos “atípicos” (también denominados antipsicóticos de “segunda generación”). Ejemplos:
  • risperidona (Risperdal®)
  • olanzapina (Zyprexa®)
  • quetiapina (Seroquel®)

Tranquilizantes

Los tranquilizantes actúan como sedantes para reducir la ansiedad y las tensiones. La mayoría pertenecen a un grupo llamado benzodiazepinas e incluyen medicamentos recetados comúnmente como Xanax® y Klonopin®. Las benzodiazepinas actúan sobre las interneuronas que utilizan el neurotransmisor inhibidor GABA. Al unirse a los receptores _GABA A en la membrana postsináptica, potencian la acción de GABA en la sinapsia.Este es el mismo receptor al que se unen los barbitúricos (y quizás etanol). Así, aunque las benzodiazepinas parecen lo suficientemente seguras cuando se usan solas, combinarlas con etanol o barbitúricos puede ser (y muchas veces ha sido) letal.

Antidepresivos

Los antidepresivos se dividen en cuatro categorías químicas (de las cuales examinaremos tres). La mayoría comparte una propiedad común: aumentan la cantidad de serotonina en las sinapsis que la usan como neurotransmisor.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAs)

Estos fármacos actúan sobre una enzima mitocondrial que descompone monoaminas como la noradrenalina y la serotonina. Al inhibir la enzima en las neuronas presinápticas liberadoras de serotonina, se deposita más noradrenalina y serotonina en la sinapsis. Algunos ejemplos: Parnate®, Nardil®, Marplan®. Por varias razones, los inhibidores de MAO ya no se usan mucho.

Antidepresivos tricíclicos (ATC)

Estos fármacos bloquean la recaptación de noradrenalina, dopamina y serotonina provocando un aumento en el nivel de estos neurotransmisores en la sinapsis.

Ejemplos:

Nombre genérico	Nombre comercial
imipramina	Tofranil
clomiprimina	Anafranil
amitriptilina	Elavil

Aunque los tricíclicos todavía se prescriben para el alivio del dolor, su papel como antidepresivos ha sido asumido en gran medida por los inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Estos fármacos inhiben la recaptación de serotonina pero no de noradrenalina.

Ejemplos:

Nombre genérico	Nombre comercial
fluoxetina	Prozac
paroxetina	Paxil
sertralina	Zoloft

Aunque todos estos medicamentos aumentan rápidamente la cantidad de serotonina en el cerebro, hay más en la historia que eso. A diferencia de la mayoría de los fármacos psicoactivos, los antidepresivos no alivian los síntomas de la depresión hasta una semana o más después de que comience la dosificación. Durante este periodo disminuye el número de receptores de serotonina en las membranas postsinápticas. Aún no se entiende cómo esto se traduce en alivio de los síntomas.

Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina

Debido a que actúan sobre la recaptación tanto de serotonina como de noradrenalina (norepinefrina), esta categoría de antidepresivos también se conoce como inhibidores duales de la recaptación.

Ejemplos: venlafaxina (Effexor®) y duloxetina (Cymbalta®).

Bupropión

El bupropión (Wellbutrin®) es un fármaco novedoso que bloquea la recaptación de noradrenalina y dopamina. Aunque no interfiere con la captación de serotonina, también parece ser un antidepresivo efectivo.

Atomoxetina

Este medicamento (Strattera®) interfiere selectivamente con la recaptación de noradrenalina. Se utiliza en niños con trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH).

Psicodélicos

Las drogas psicodélicas distorsionan las percepciones sensoriales, especialmente la vista y el sonido. Algunos como la mescalina, la psilocibina y la dimetiltriptamina (DMT) son productos vegetales naturales.

Figura 15.8.5.2 Cactus peyote cortesía del Dr. Richard Evans Schultes

La fotografía muestra el cactus peyote en flor. La cabeza de cactus contiene varios químicos psicodélicos, de los cuales la mescalina es la más importante. Las cabezas de cactus secas (“botones mezcal”) se han utilizado desde la época precolombina en las ceremonias religiosas de los pueblos originarios en México. Hace aproximadamente un siglo, este uso religioso se extendió a algunas tribus de Estados Unidos y Canadá que, en 1922, se incorporaron a la Iglesia Nativa Americana. Otras drogas psicodélicas son sintéticas. Estos incluyen

• dietilamida de ácido lisérgico (LSD)
• dimetoximetilanfetamina (DOM o “STP”)
• metilendioximetanfetamina (MDMA o “éxtasis”)

Como su nombre indica, DOM y MDMA también comparten las cualidades estimulantes de las anfetaminas. Todos los psicodélicos tienen una estructura molecular que se asemeja a la serotonina y probablemente se unen a los receptores de serotonina en la membrana postsináptica.

Fenciclidina (PCP)

El PCP se utiliza como anestésico en medicina veterinaria. Utilizado (ilícitamente) por los humanos (llamado “cristal” o “polvo de ángel”), puede producir una amplia variedad de reacciones poderosas que se asemejan a las de los estimulantes así como a los psicodélicos. A diferencia de los otros psicodélicos, se une a (e inhibe) los receptores NMDA (en el hipocampo y otras partes del prosencéfalo).

Marihuana

El principal ingrediente psicoactivo en la marihuana es delta-9-tetrahidrocannabinol (Δ ⁹ - THC). Se une a

• Receptores CB ₁ (receptores acoplados a proteínas G) que están presentes en las membranas presinápticas en muchas partes del cerebro.
• Los receptores CB ₂ también se encuentran en el cerebro, además de ser altamente expresados en células del sistema inmune (por ejemplo, células B y células T).

El THC produce la somnolencia de sedantes como el alcohol, el embotamiento del dolor (como los opioides) y en dosis altas, los efectos distorsionadores de la percepción de los psicodélicos. A diferencia de los sedantes y opioides, sin embargo, la tolerancia al THC no ocurre. De hecho, el fármaco se excreta tan lentamente del organismo que, con el uso repetido, se logra una respuesta dada mediante una dosis menor.

Los ligandos naturales de los receptores CB son los endocannabinoides - anandamida y 2-araquidonilglicerol (2-AG). Ambos compuestos se producen a partir de fosfolípidos.

¿Qué están haciendo estos ligandos naturales? Probablemente resultarán tener múltiples efectos, pero los más claros hasta ahora son sus efectos sobre

• apetito. Los ratones a los que se les administra anandamida comen más de lo normal mientras que aquellos cuyos genes para el receptor CB ₁ han sido “noqueados” comen menos de lo normal.Estos hallazgos no sorprenderán a los humanos enfermos (por ejemplo, con cáncer o SIDA) que encuentran que la marihuana mejora su apetito. Rimonabant (Acomplia®), un fármaco que bloquea la capacidad de los ligandos naturales CB ₁ del cuerpo para unirse al receptor CB ₁ fue vendido por un tiempo en Europa como supresor del apetito. (Debido a sus efectos secundarios, nunca fue aprobado para su uso en Estados Unidos y fue retirado del mercado europeo en 2008).
• desarrollo de conexiones sinápticas correctas en el cerebro embrionario. Los ratones cuyos genes para el receptor CB ₁ han sido noqueados desarrollan defectos en el patrón de cableado de las interneuronas en su cerebro (lo que puede explicar los defectos cognitivos que se han reportado en los hijos de mujeres que consumieron marihuana durante el embarazo).
• actividad neuronal en el cerebro adulto. Los ratones cuyos genes para el receptor CB ₁ han sido noqueados son más susceptibles a las crisis epilépticas. La marihuana se ha utilizado durante siglos para controlar las crisis epilépticas en humanos.
• suprimir la dermatitis de contacto. Los ratones knockout que carecen de receptores CB ₁ y CB ₂ presentan una respuesta inflamatoria alérgica más vigorosa a los agentes (como el níquel) que provocan sensibilidad de contacto.

Colaboradores y Atribuciones

• Template:ContribKimball