15.8F: Óxido Nítrico (NO)

El óxido nítrico es un gas. Es altamente reactivo; es decir, participa en muchas reacciones químicas. (Es uno de los óxidos de nitrógeno (“NO _x “) en los gases de escape de automóviles y juega un papel importante en la formación de smog fotoquímico. ) Pero NO también tiene muchas funciones fisiológicas.

Figura 15.8.6.1 NO Sintasa

Comparten estas características:

• El NO se sintetiza dentro de las células mediante una enzima NO sintasa (NOS).
• El genoma humano (y de ratón) contiene 3 genes diferentes que codifican NO sintasas.
  • NNOS (o NOS-1): se encuentran en las neuronas (de ahí la “n”).
  • eNOS (o NOS-3): se encuentran en las células endoteliales (de ahí la “e”) que recubren la luz de los vasos sanguíneos.
  • iNOS (o NOS-2): se encuentran en macrófagos. (la “i” significa “inducible”). Mientras que los niveles de nNOS y eNOS son relativamente estables, la expresión de genes iNOS espera un estímulo apropiado (por ejemplo, invasión por un patógeno).
• Todos los tipos de NOS producen NO a partir de arginina con la ayuda de oxígeno molecular y NADPH.
• El NO se difunde libremente a través de las membranas celulares.
• Hay tantas otras moléculas con las que puede interactuar, que se consume rápidamente cerca de donde se sintetiza.
• Así, el NO actúa de manera paracrina o incluso autocrina, afectando únicamente a las células cercanas a su punto de síntesis.

Esta página examina algunas de las funciones del NO.

Flujo Sanguíneo

NO relaja el músculo liso en las paredes de las arteriolas. En cada sístole, las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos liberan una bocanada de NO. Esto se difunde en las células musculares lisas subyacentes haciendo que se relajen y así permitir que la oleada de sangre pase fácilmente. Los ratones cuyos genes para la NO sintasa que se encuentran en las células endoteliales (eNOS) han sido “noqueados” sufren de hipertensión.

La nitroglicerina, que a menudo se prescribe para reducir el dolor de la angina de pecho, lo hace generando óxido nítrico, que relaja las paredes de las arterias coronarias y arteriolas. El NO también inhibe la agregación de plaquetas y por lo tanto evita que la coagulación inapropiada interfiera con el flujo sanguíneo.

Función Renal

La liberación de NO alrededor de los glomérulos de los riñones aumenta el flujo sanguíneo a través de ellos aumentando así la tasa de filtración y formación de orina.

Erección del pene

La erección del pene durante la excitación sexual está mediada por el NO liberado de las terminaciones nerviosas cercanas a los vasos sanguíneos del pene. La relajación de estos vasos hace que la sangre se acumule en los senos sanguíneos produciendo una erección. Tres medicamentos recetados populares potencian este efecto por el mecanismo que se describe a continuación.

Evidencias recientes sugieren que el trabajo de NO en la reproducción no se termina con producir una erección. Al momento del contacto, la liberación de NO por el acrosoma del esperma activa el óvulo para completar la meiosis II y los demás pasos de fertilización.

Otras acciones sobre el músculo liso

Peristalsis

Los movimientos ondulados del tracto gastrointestinal son ayudados por el efecto relajante del NO en el músculo liso en sus paredes.

Nacimiento

El NO también inhibe la contractilidad de la pared del músculo liso del útero. A medida que se acerca el momento del nacimiento, disminuye la producción de NO. La nitroglicerina ha ayudado a algunas mujeres que estaban en riesgo de dar a luz prematuramente a llevar a su bebé a término completo.

NO e Inflamación

El NO producido por eNOS (NOS-3) inhibe la inflamación en los vasos sanguíneos. Esto lo hace bloqueando la exocitosis de mediadores de inflamación de las células endoteliales. El NO también puede bloquear la exocitosis en otros tipos de células como los macrófagos y los linfocitos T citotóxicos (CTL).

Efectos sobre la Secreción

El NO afecta la secreción de varias glándulas endocrinas.

Por ejemplo, estimula

• la liberación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) del hipotálamo
• la liberación de amilasa pancreática de la porción exocrina del páncreas
• la liberación de adrenalina de la médula suprarrenal

NO y el Sistema Nervioso

NO y el Sistema Nervioso Autonómico

Algunas neuronas motoras de la rama parasimpática del sistema nervioso autónomo liberan NO como su neurotransmisor. Las acciones del NO sobre la erección y peristalsis del pene probablemente están mediadas por estos nervios.

NO y la médula oblongata

La hemoglobina transporta NO al mismo tiempo que transporta oxígeno. Cuando descarga oxígeno en los tejidos, también descarga NO. En la desoxigenación severa, las células sensibles al NO en el bulbo raquídeo responden a esta liberación aumentando la velocidad y profundidad de la respiración.

NO y el Cerebro

En animales de laboratorio (ratones y ratas), el NO es liberado por las neuronas en la región CA1 del hipocampo y estimula allí los receptores NMDA que son responsables de la potenciación a largo plazo (LTP), un tipo de memoria (y aprendizaje). La facilidad con la que el NO se difunde lejos de la sinapsis donde se genera le permite afectar a las sinapsis cercanas. Entonces, lo que pudo haber comenzado como una acción localizada se magnifica.

Las ratas de laboratorio tratadas con inhibidores de la síntesis de NOS no logran desarrollar y/o retener respuestas aprendidas como la respuesta condicionada. Los ratones cuyos genes para nNOS han sido noqueados son sanos pero muestran un comportamiento anormal, por ejemplo, matan a otros machos e intentan aparearse con hembras no receptivas.

NO y Fertilización

El acrosoma en la punta de las cabezas de los espermatozoides activa su NO sintasa cuando ingresa al óvulo. La liberación resultante de NO en el huevo es esencial (al menos en erizos de mar) para desencadenar los siguientes pasos en el proceso:

• bloqueando la entrada de esperma adicional
• orientar los pronúcleos para la fusión.

Matar patógenos

El NO ayuda en la muerte de patógenos engullidos (por ejemplo, bacterias) dentro de los lisosomas de los macrófagos.

Los ratones cuyos genes para la NO sintasa encontrada en macrófagos (iNOS) han sido noqueados son más susceptibles a infecciones por bacterias intracelulares como Listeria monocytogenes. Las células Th1, las responsables de una respuesta inflamatoria contra invasores, secretan NO. Las bacterias inofensivas, que viven como comensales en la parte posterior de nuestra garganta, convierten los nitratos de nuestros alimentos en nitritos. Cuando estos llegan al estómago, el jugo gástrico ácido (pH ~1.4) genera NO de ellos. Este NO mata a casi todas las bacterias que se han tragado en nuestros alimentos.

Desde los albores de la historia humana registrada, los nitritos se han utilizado para preservar la carne del deterioro bacteriano.

NO y Longevidad

Ratones cuyos genes para eNOS han sido noqueados

• mostrar signos de envejecimiento prematuro
• tener una vida útil más corta
• no se benefician del efecto que prolonga la vida de una dieta con restricción calórica (RC)

Mecanismos de Acción NO

Las funciones de señalización del NO comienzan con su unión a receptores proteicos sobre o en la célula. Los sitios de unión pueden ser:En cualquier caso, la unión desencadena un cambio alostérico en la proteína que, a su vez, desencadena la formación de un “segundo mensajero” dentro de la célula. La diana proteica más común para el NO parece ser la guanilil ciclasa, la enzima que genera el segundo mensajero GMP cíclico (GMPc).

Tres medicamentos recetados sildenafilo (Viagra®), vardenafilo (Levitra®) y tadalafilo (Cialis®) potencian los efectos del NO al inhibir la enzima que normalmente descompone el cGMP.

Las luciérnagas usan NO para encender sus destellos

Bioluminiscencia

Las plantas también usan NO

El NO ha sido implicado en muchas actividades vegetales. Es un arma contra patógenos invasores. La infección de la planta desencadena la formación de un NOS que, al igual que las versiones animales, produce NO a partir de la arginina. La liberación de NO por la célula infectada induce una serie de respuestas de defensa. Un gradiente de NO también puede guiar el tubo de polen a su destino en el óvulo. El popular medicamento recetado citrato de sildenafilo (Viagra®) potencia el efecto del NO en la polinización (al igual que lo hace en la erección del pene). El NO inhibe la floración. El NO promueve la recuperación de la etiolación.