15.8G: Enfermedades de los Priones

Las enfermedades priónicas son transmisibles de hospedador a hospedador de una sola especie y, a veces, incluso de una especie a otra (como un animal de laboratorio). Destruyen el tejido cerebral dándole un aspecto esponjoso. Por estas razones, las enfermedades priónicas también se denominan encefalopatías espongiformes transmisibles o EET s.

Algunos ejemplos:

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob	CJD	humanos
variante Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob	vCJD	humanos; adquiridos de bovinos con EEB
Encefalopatía Espongiforme Bovina	BSE	“enfermedad de las vacas locas”
Kuru		infeccioso; en humanos que practicaban el canibalismo en Papúa Nueva Guinea
Enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker	GSS	enfermedad hereditaria de los seres humanos
Insomnio Familiar Fatal	FFI	enfermedad hereditaria de los seres humanos
Scrapie		enfermedades infecciosas de ovinos y caprinos
otros EET animales		gatos, visón, alce, venado mula

Antes de que la víctima muera de un TSE, el daño al cerebro se refleja en signos como la pérdida de coordinación y en la demencia humana. Las inyecciones de tejido cerebral triturado de un paciente animal o humano con una enfermedad priónica en otro animal (de la especie apropiada) transmite la enfermedad. Esto sugiere que la enfermedad es causada por un agente infeccioso como un virus. Pero los virus tienen un genoma y a pesar de los intensos esfuerzos nunca se ha encontrado evidencia de un virus en estos extractos cerebrales. De hecho, tratar los extractos con agentes (p. ej., luz ultravioleta) que destruyen el ADN no reduce su infecciosidad.

A la fecha, la evidencia indica que el agente infeccioso en las EET es una proteína. Stanley Prusiner quien fue pionero en el estudio de estas proteínas y fue galardonado con el Premio Nobel en 1997 por sus esfuerzos les ha nombrado proteínas priónicas (designadas PrP) o simplemente priones. Resulta que los priones son moléculas de una proteína corporal normal que han cambiado su configuración tridimensional.

PrP ^C

La proteína normal

• se llama PrP ^C (para celular)
• es una glicoproteína normalmente anclada a la superficie de las células.
• tiene su estructura secundaria dominada por hélices alfa (probablemente 3 de ellas)
• es fácilmente soluble
• es fácilmente digerido por proteasas
• está codificado por un gen designado (en humanos) PRNP localizado en nuestro cromosoma 20.

PrP ^Sc

La proteína anormal productora de enfermedades

• se llama PrP ^Sc (para tembladera)
• tiene la misma secuencia de aminoácidos que la proteína normal; es decir, sus estructuras primarias son idénticas pero
• su estructura secundaria está dominada por la conformación beta
• es insoluble en todos los solventes menos los más fuertes
• es altamente resistente a la digestión por proteasas
• Cuando PrP ^Sc entra en contacto con PrP ^C, convierte el PrP ^C en más de sí mismo (incluso en el tubo de ensayo).
• Estas moléculas se unen entre sí formando agregados.
• Aún no está claro si estos agregados son en sí mismos la causa del daño celular o son simplemente un efecto secundario del proceso de la enfermedad subyacente.

Enfermedades Heredadas de Priones

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ)

10— 15% de los casos de ECJ son heredados; es decir, el paciente proviene de una familia en la que la enfermedad ha aparecido antes. La enfermedad se hereda como autosómica dominante. Los pacientes han heredado al menos una copia de un gen PRNP mutado. Algunas de las mutaciones más comunes son:

• un cambio en el codón 200 que convierte el ácido glutámico (E) en esa posición en lisina (K) (así denominado “E200K”)
• un cambio de ácido aspártico (D) en la posición 178 de la proteína a asparagina (D178N) cuando se acompaña de un polimorfismo en ambos genes PRNP que codifica valina en la posición 129. Cuando el polimorfismo en el codón 129 es Met en ambos genes, la mutación D178N produce Insomnio Familiar Fatal en su lugar.
• un cambio de valina (V) en la posición 210 a isoleucina (V210I)

Extractos de tejido cerebral autopsiado de estos pacientes pueden transmitir la enfermedad a

• simios (cuyo gen PRNP es probablemente casi idéntico al de los humanos).
• ratones transgénicos a los que se les ha dado un gen Prnp que contiene parte de la secuencia humana.

Estos resultados llevan a la importante constatación de que las enfermedades priónicas solo pueden transmitirse a animales que ya portan un gen PRNP con una secuencia que es al menos similar a la que codificó la PrP ^Sc. De hecho, los ratones knockout sin genes Prnp en absoluto no pueden ser infectados por PrP ^Sc.

Enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS)

Esta enfermedad priónica es causada por la herencia de un gen PRNP con una mutación que codifica con mayor frecuencia

• leucina en lugar de prolina en la posición 102 (P102L) o
• valina en lugar de alanina en la posición 117 (A117V)

Nuevamente, la enfermedad también está fuertemente asociada con homocigosidad para un polimorfismo en la posición 129 (siendo ambos residuos metionina).

Los extractos cerebrales de pacientes con GSS pueden transmitir la enfermedad a

• monos y simios
• ratones transgénicos que contienen una porción del gen PRNP humano.

Los ratones transgénicos que expresan el gen P102L desarrollan la enfermedad espontáneamente.

Insomnio Familiar Fatal (FFI)

Las personas con este raro trastorno han heredado

• un gen PRNP con asparagina en lugar de ácido aspártico codificado en la posición 178 (D178N)
• polimorfismo de susceptibilidad de metionina en la posición 129 de los genes PRNP.

Los extractos de cerebros autopsiados de víctimas de FFI pueden transmitir la enfermedad a ratones transgénicos.

Enfermedades Infecciosas Priones

Kuru

Kuru fue encontrado alguna vez entre la tribu Fore en Papúa Nueva Guinea, cuyos rituales incluían comer el tejido cerebral de miembros recientemente fallecidos de la tribu. Desde que se detuvo esta práctica, la enfermedad ha desaparecido. Antes de eso, la enfermedad se estudió transmitiéndola a los chimpancés mediante inyecciones de tejido cerebral autopsiado de víctimas humanas.

Scrapie

Esta enfermedad de ovejas (y cabras) fue la primera EET en ser estudiada. Parece transmitirse de animal a animal en piensos contaminados con tejido nervioso. También se puede transmitir por inyección de tejido cerebral.

Encefalopatía espongiforme bovina (EEB) o “Enfermedad de las vacas locas”

Una epidemia de esta enfermedad comenzó en Gran Bretaña en 1985 y antes de que fuera controlada, unos 800 mil bovinos se enfermaron por ella. Su origen parece haber sido el alimento para ganado que contenía tejido cerebral de ovejas infectadas con tembladera y que había sido tratado de una nueva manera que ya no destruía la infecciosidad de los priones tembladera.

El uso de tales alimentos fue prohibido en 1988 y después de alcanzar su punto máximo en 1992, la epidemia disminuyó rápidamente.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ)

Varios humanos han adquirido ECJ a través de la exposición accidental a material contaminado con priones de ECJ.

• Los injertos de duramadre tomados de pacientes con ECJ hereditaria han transmitido la enfermedad a 228 receptores.
• Los trasplantes de córnea también han transmitido inadvertidamente ECJ.
• Los instrumentos utilizados en cirugía cerebral en pacientes con ECJ han transmitido la enfermedad a otros pacientes. Dos años después de su supuesta esterilización, estos instrumentos permanecieron infecciosos.
• 226 personas han adquirido ECJ a partir de inyecciones de hormona de crecimiento humana (HGH) o gonadotropinas humanas preparadas a partir de glándulas pituitarias agrupadas que incluyeron inadvertidamente glándulas tomadas de humanos con ECJ.

Ahora que tanto la HGH como las gonadotropinas humanas están disponibles a través de la tecnología de ADN recombinante, tales accidentes desastrosos nunca necesitan repetirse.

Variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD)

Este trastorno humano apareció algunos años después de que la epidemia de la EEB (Enfermedad de las vacas locas) arrasara los rebaños de ganado en Gran Bretaña. A pesar de que los genes PRNP de vaca y humano difieren en 30 codones, la secuencia de sus priones sugiere que estos pacientes (155 para 2005) adquirieron la enfermedad por comer carne contaminada.

Todos los pacientes son homocigotos para el polimorfismo de susceptibilidad de metionina en la posición 129. La epidemia de EEB ha menguado, y las técnicas de sacrificio que permiten el tejido nervioso del ganado en la carne de res para consumo humano están prohibidas desde 1989. Ahora debemos esperar a ver si van a surgir más casos de vCJD o si el peligro ha terminado.

Enfermedades Infecciosas Diversas

Se han encontrado varias EET en otros animales. Los gatos son susceptibles a la Encefalopatía Espongiforme Felina (FSE). Los visones también son susceptibles a un TSE. A pesar de que la enfermedad de las vacas locas no se ha visto en América del Norte, una enfermedad similar se encuentra en alces y venados mula en las Montañas Rocosas de Estados Unidos.

Enfermedades esporádicas de los priones

La ECJ y la FFI ocurren ocasionalmente en personas que no tienen antecedentes familiares de la enfermedad y no se conoce exposición a priones infecciosos. La causa de su enfermedad es incierta.

• Quizás se haya producido una mutación somática espontánea en uno de los genes del PRNP en una célula.
• Quizás su proteína PrP ^C normal se haya convertido espontáneamente en la forma PrP ^Sc.
• O tal vez las víctimas simplemente fueron expuestas sin saberlo a priones infecciosos, ¡y no existen esporádicas enfermedades priónicas!

Cualquiera que sea la respuesta, todos los casos se encuentran en personas con un polimorfismo de susceptibilidad en sus genes PRNP.

Priones en Levadura

Dos proteínas en levadura (Saccharomyces cerevisiae)

• la proteína Sup35 (“Sup35P”) y
• la proteína Ure2 (Ure2p)

son capaces de formar priones; es decir, pueden existir ya sea

• en una forma similar a PrP ^C que es funcional o
• en una forma similar a PrP ^Sc que no lo es.

La mayor facilidad con la que se puede estudiar la levadura ha demostrado que solo la proteína está involucrada en la formación de priones y proporcionó información sobre la necesidad de PrP ^Sc para encontrar moléculas PrP ^C de un primario similar estructura con el fin de poder convertirlos en la forma PrP ^Sc.

Evidencia de que los priones son un fenómeno “solo de proteínas”

• Algunas moléculas de una forma PrP ^Sc de la proteína Sup35, cuando se introducen en células de levadura, convierten la proteína Sup35 propia de la célula de levadura en agregados priónicos. El fenotipo “enfermedad” resultante se transmite luego a las hijas de la célula.

  La proteína introducida se sintetizó en bacterias haciendo poco probable que pudiera estar contaminada por cualquier agente infeccioso de levadura que contenga genes.

• La levadura puede ser “curada” de su “enfermedad” priónica aumentando la actividad de sus chaperonas. Presumiblemente la chaperona ayuda a mantener el estado plegado (con hélices alfa) de la proteína.
• Cuando el gen para el receptor de glucocorticoides se altera para incluir secuencias que codifican una parte (dominio) de la proteína Sup35, la proteína resultante forma priones y produce un fenotipo completamente nuevo.

Posible base de la especificidad de especies de priones

• Un particular PrP ^Sc solo puede convertir moléculas de PrP ^C de la misma estructura primaria o al menos similar.
• Este requisito de “como con similar” reside en una secuencia corta en el extremo N-terminal de la proteína (más bien como un epítopo de anticuerpo).
• Las levaduras diseñadas para formar dos tipos de priones forman dos tipos de agregados “puros” dentro de la célula.
• Incluso en el tubo de ensayo, cada tipo de prión encuentra y agrega con otros de su propio tipo.

Figura 15.8.7.1 PrP

Entonces la imagen que surge es que una molécula de PrP ^Sc actúa como una “semilla” proporcionando un molde para convertir PrP ^C en más PrP ^Sc. Estos interactúan entre sí para formar pequeños agregados solubles. Estos interactúan entre sí para formar grandes depósitos insolubles. Aunque solo una pequeña porción de la proteína priónica es responsable de su especificidad, se necesitan otras partes de la molécula para voltear la molécula de la conformación alfa-helicoidal a la beta. Todas las proteínas priónicas contienen tractos de residuos repetidos de Gln-Asn que parecen ser esenciales para el proceso de conversión.

Otras proteínas patógenas similares a priones

Los depósitos de PrP ^Sc en el cerebro se denominan amiloides. Los depósitos amiloides también se encuentran en otras enfermedades.

Ejemplos:

• La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por depósitos amiloides de
  • el péptido amiloide-beta (Aβ)
  • la proteína tau
  en el cerebro.
• Los cerebros de los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen depósitos de α-sinucleína.
• Los depósitos de la proteína huntingtina se encuentran en los cerebros de las víctimas de la enfermedad de Huntington.
• Los depósitos amiloides de la proteína transtiretina se encuentran en los nervios periféricos, el riñón y otros órganos.

Con todas estas enfermedades hay evidencia de que sus proteínas formadoras de amiloide, como PrP ^Sc, pueden actuar como una “semilla” convirtiendo una proteína correctamente plegada en una incorrectamenteplegada y tener este efecto propagado de célula a célula. No obstante, no parecen ser capaces de transmitirse de persona a persona (a diferencia de las EET). Quizás esto se deba a que no son tan increíblemente resistentes a la degradación como lo es PrP ^Sc.

La mayoría de las células, incluidas las neuronas del cerebro, contienen proteasomas que son responsables de degradar proteínas mal plegadas o agregadas. En las diversas enfermedades cerebrales caracterizadas por una acumulación de depósitos amiloides, parece que a medida que se acumulan los pequeños precursores amiloides insolubles, se unen a proteasomas pero no pueden ser degradados por ellos. Además, esta unión bloquea la capacidad de los proteasomas para procesar otras proteínas que son candidatas normales para la destrucción. Debido al papel crítico de los proteasomas en muchas funciones celulares, como la mitosis, es fácil ver por qué esta acción conduce a la muerte de la célula.

Proteínas similares a priones no siempre dañinas

Evidencia:

• Las levaduras no se dañan cuando Sup35P y Ure2p forman priones.
• El papel de la CPEB.

CPEB (” c ytoplasmic p olyadenylation e lement b inding protein”) es una proteína que

• se encuentra en las neuronas del sistema nervioso central (así como en otros lugares)
• estimula la traducción del ARN mensajero (ARNm)
• es necesario para la facilitación a largo plazo (LTF)
• se acumula a las sinapsis activadas (por serotonina)
• tiene la capacidad de sufrir un cambio en la estructura terciaria que
  • persiste por largos periodos
  • induce el mismo cambio conformacional en otras moléculas de CPEB formando agregados similares a priones

Quizás la acumulación de estos agregados en una sinapsis estimulada provoque un cambio a largo plazo en su actividad (memoria).

Colaboradores y Atribuciones

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