15.9F: Receptores de Calor, Frío y Dolor

Esta página examina la detección de calor, frío y dolor. ¿Por qué el dolor? Porque al menos algunos de los receptores de calor y frío, cuando el estímulo supera un cierto umbral, transmiten señales que el cerebro interpreta como dolor.

Los Receptores

Pocos, si los hay, de los receptores de calor, frío y dolor son transductores especializados (en la forma en que, por ejemplo, lo es el corpúsculo paciniano). Más bien son neuronas sensoriales cuya membrana plasmática contiene proteínas transmembrana que son canales iónicos que se abren en respuesta a estímulos particulares. Una sola neurona puede contener varios tipos de estos canales iónicos y así poder responder a varios tipos de estímulos. Como todas las neuronas espinales sensoriales, sus axones viajan a un ganglio de la raíz dorsal de la médula espinal, donde residen sus cuerpos celulares, y luego pasan a la materia gris de la médula espinal.

Tres tipos de neuronas sensoriales se encuentran en la piel.

• Fibras Aδ (“A-delta”)
  • Estos están poco mielinizados.
  • Transmiten señales en respuesta al calor y al tacto. Si el estímulo supera cierto umbral, el cerebro los interpreta como dolor agudo. Esto es “buen dolor” porque te advierte que hagas algo para encargarte de los problemas, por ejemplo, una cacerola caliente.
• Fibras C
  • Estos son no mielinizados y así conducen impulsos lentamente.
  • Las fibras C también responden al calor y al tacto. Si el estímulo supera cierto umbral, el cerebro los interpreta como dolor difuso, sordo y crónico. Esto es “mal dolor” porque no se puede aliviar simplemente quitando el estímulo. Se trata de dolor generado por cosas como tejido dañado o dolor que permanece después de que se haya eliminado el estímulo que causó dolor agudo.
• Fibras Aβ (“A-beta”)
  • Se trata de fibras densamente mielinizadas.
  • En su mayoría responden a estímulos indoloros como el tacto ligero.

Calor

Existen varios tipos de canales iónicos en la piel que responden a la temperatura. Todas son proteínas transmembrana en la membrana plasmática que se abren para dejar entrar tanto iones calcio como iones sodio (este último la fuente del potencial de acción). Entre ellos, cubren un rango de temperaturas.

• TRPV4
  Cálido (~27—34°C)
• 
  Calentador TRPV3 (~34—39°C)
• TRPV1
  Caliente (≥43°C). También se activa por la capsaicina, el ingrediente activo de los chiles picantes, por el alcanfor, por los ácidos (protones), y por los productos inductores del dolor de la inflamación.
• TRPV2
  dolorosamente caliente (>52°C)

Los ratones knockout que carecen del receptor TRPV1 no solo no evitan el agua con capsaicina, sino que tienen una respuesta disminuida al calor y a sustancias que provocan picor normal. Las aves también tienen receptores TRPV1. Los suyos también responden al calor (y a los ácidos), pero no responden a la capsaicina. Esto debe explicar por qué las aves comen felizmente chiles picantes (y así dispersan sus semillas). El murciélago vampiro, Desmodus rotundus, expresa receptores TRPV1 normales en las neuronas sensoriales que conducen a los ganglios de la raíz dorsal, y estos responden normalmente al calor doloroso (> 43°C). Sin embargo, estos murciélagos expresan una versión abreviada de TRPV1 (producida por empalme alternativo) en sus nervios trigéminos que van desde el labio superior y la nariz del murciélago. Los receptores acortados responden a una temperatura más baja (~30°C) permitiendo a los murciélagos detectar el calor que irradia de la piel de sus víctimas.

Frío

Dos receptores candidatos:

• Uno, designado TRPM8, es un canal que admite Ca ²⁺ y Na ⁺ en respuesta al frío moderado (<28°C) o mentol (el ingrediente que le da a la menta su toque y sabor “cool”). Los ratones knockout que carecen del gen que codifica el receptor TRPM8 no evitan los lugares fríos como lo hacen los ratones normales.
• Un segundo, designado TRPA1, responde a temperaturas más bajas (<18°C). También responde a varias sustancias químicas irritantes que provocan señales que el cerebro interpreta al dolor. TRPA1 se encuentra en las células ciliadas del oído interno que responden al sonido y a los cambios de posición). Sin embargo, los ratones knockout TRPA1 responden normalmente al frío y parecen tener una audición normal, por lo que el papel preciso de estos receptores aún es incierto para esos estímulos.

  Los canales TRPA1 cumplen una función diferente en víboras de pozo como serpientes de cascabel. Estos animales de sangre fría detectan presas de sangre caliente utilizando neuronas sensibles a la temperatura en la base de fosas en su cabeza. Las neuronas contienen canales TRPA1 que se abren de par en par cuando el calor radiante que ingresa al pozo eleva su temperatura por encima de los 27°C.

Dolor

Cuando las fibras nerviosas sensoriales están expuestas a extremos, señalan dolor. Los receptores del dolor también se llaman nociceptores.

Vías de procesamiento

Todas las neuronas de la piel forman parte de la rama sensitivo-somática del sistema nervioso periférico. Sus axones pasan al ganglio de la raíz dorsal, donde se encuentra su cuerpo celular, y luego pasan a la materia gris de la médula espinal donde sinapsan con interneuronas.

Varios neurotransmisores diferentes han sido implicados en las vías del dolor. Tres de ellos:

• glutamato. Este parece ser el neurotransmisor dominante cuando se cruza por primera vez el umbral al dolor. Se asocia con dolor agudo (“bueno”).
• sustancia P. Este péptido (que contiene 11 aminoácidos) es liberado por las fibras C. Se asocia con dolor intenso, persistente, crónico, por lo tanto “malo”.
• glicina. Suprime la transmisión de señales de dolor en el ganglio de la raíz dorsal. Las prostaglandinas potencian el dolor de la inflamación bloqueando su acción.

Dolor Neuropático

Se trata de un dolor causado por lesiones a los propios nervios como por daños mecánicos, inflamación masiva y tumores en crecimiento.

Dolor Visceral

El cerebro también puede registrar el dolor de estímulos que se originan en las neuronas sensoriales del sistema nervioso autónomo. Este llamado dolor visceral no se siente en una ubicación discreta como lo son las señales de dolor transmitidas por el sistema sensorio-somático.

Tratar el dolor con medicamentos

Las armas actualmente disponibles para reducir el dolor son muchas en número pero pocas en tipos. Ellos son

• Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
• Opioides (también llamados opiáceos)

AINE

La inflamación es causada por daño tisular y, entre otras cosas, causa dolor. El tejido dañado libera prostaglandinas y estos son potentes desencadenantes del dolor. Las prostaglandinas son ácidos orgánicos de 20 carbonos sintetizados a partir de ácidos grasos insaturados.

Hay al menos tres enzimas clave que sintetizan prostaglandinas:

• Ciclooxigenasa 1 (Cox-1)
• Ciclooxigenasa 2 (Cox-2)
• Ciclooxigenasa 3 (Cox-3)

La mayoría de los AINE bloquean la acción de las tres ciclooxigenasas. Incluyen:

• aspirina
• ibuprofeno (Advil®, Motrin®)
• naproxeno (Aleve®)
• y muchos otros

En 1999 se introdujeron dos AINE celecoxib (Celebrex®) y rofecoxib (Vioxx®) que inhiben selectivamente la Cox-2 mientras dejan a Cox-1 intacta. Se esperaba que estos proporcionaran alivio del dolor sin los efectos secundarios gastrointestinales asociados con los AINE de amplio espectro. No obstante, el fabricante de Vioxx® lo sacó del mercado el 30 de septiembre de 2004 debido a que aumenta el riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares.

Acetaminofén (Tylenol®)

Este también es un medicamento antiinflamatorio no esteroideo pero su modo de acción es diferente al de los demás. Inhibe selectivamente la Cox-3 y proporciona alivio del dolor sin irritar el estómago. Es particularmente útil para

• personas alérgicas a la aspirina y sus familiares
• evitando el riesgo de síndrome de Reye que se ha asociado con la administración de aspirina a niños con infecciones virales.

Opioides

Los opioides son analgésicos extremadamente efectivos pero también son adictivos por lo que su uso está rodeado de polémica y regulación.

Algunos ejemplos:

• morfina
• codeína
• heroína
• metadona
• oxicodona

Los opioides se unen a receptores en interneuronas en las vías del dolor en el sistema nervioso central. Los ligandos naturales para estos receptores son dos encefalinas, cada una un pentapéptido (5 aminoácidos):

• Met-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)
• Leu-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)

Figura 15.9.6.1 Sinapsis del dolor

El dibujo muestra cómo podría funcionar este mecanismo. La activación de las sinapsis encefalinas suprime la liberación del neurotransmisor (sustancia P) utilizado por las neuronas sensoriales involucradas en la percepción de dolor crónico y/o intenso. La capacidad de percibir el dolor es vital. Sin embargo, ante un dolor masivo, crónico e intratable, tiene sentido tener un sistema que disminuya su propia sensibilidad. Las sinapsis encefalinas proporcionan este sistema intrínseco supresor del dolor.

La morfina y los otros opioides se unen a estos mismos receptores. Esto los convierte en excelentes analgésicos.

Sin embargo, también son altamente adictivos.

• Al unirse a los receptores de encefalina, mejoran los efectos analgésicos de las encefalinas.
• Una reducción homeostática en la sensibilidad de estas sinapsis compensa la exposición continua a opioides.
• Esto produce tolerancia, la necesidad de dosis más altas para lograr el efecto previo.
• Si cesa el uso de la droga, las sinapsis ahora relativamente insensibles responden menos bien a los efectos calmantes de las encefalinas, y se producen los dolorosos síntomas de abstinencia.