19.3A: Virus

Los virus son parásitos intracelulares obligados. Probablemente no hay células en la naturaleza que escapen a la infección por uno o más tipos de virus. Los virus que infectan bacterias se llaman bacteriófagos. Fuera de la célula, consisten en partículas llamadas viriones.

Figura 19.3.1.1 Poliovirus

Los viriones varían en tamaño desde tan pequeños como el poliovirus mostrado anteriormente magnificado unas 450.000 veces (cortesía de A. R. Taylor), que es de 30 nm de diámetro (aproximadamente el tamaño de un ribosoma) hasta tan grande como Pithovirus sibericum, un virus que infecta ameba que, a 1.500 nm, es más grande que muchos bacterias.

• El virión consiste en
  • Una capa externa, la cápsida, hecha de proteína. La cápsida es responsable de
    • proteger el contenido del núcleo
    • establecer qué tipo de célula puede unirse el virión a infectar esa célula
    Algunas cápsidas contienen otros ingredientes (p. ej., lípidos, carbohidratos), pero estos se derivan de sus células hospedadoras.
  • un núcleo interior que contiene
    • el genoma; ya sea ADN o ARN Los genes son pocos en número (3—100 dependiendo de la especie). Codifican aquellas proteínas necesarias para la reproducción viral que la célula hospedadora no suministrará.
    • A menudo, se necesitaban una o más proteínas (enzimas) para iniciar el proceso de reproducción dentro de la célula hospedadora.

Ciclo de Vida

• El virión se une a la superficie de la célula huésped, generalmente uniéndose a una molécula específica de la superficie celular que explica la especificidad de la infección. Ejemplo: El VIH-1, la causa del SIDA, se une al receptor de quimiocinas CCR5 que se encuentra en linfocitos y macrófagos humanos.
• Una vez dentro de la célula, los viriones están sin recubrir.
• Los genes virales comienzan a expresarse conduciendo a la síntesis de proteínas necesarias para
  • replicación del genoma
  • síntesis de nuevas proteínas para hacer nuevas cápsidas y núcleos.
• Los detalles de estos procesos difieren para diferentes tipos de virus y se describen a continuación para cada tipo.

Genomas Virales

O ADN o ARN, nunca ambos.

Los virus de ADN se pueden dividir en

• aquellos que tienen sus genes en una molécula de ADN bicatenario (ADNbc). Ejemplo: viruela
• aquellos que tienen sus genes en una molécula de ADN monocatenario (ssDNA). Ejemplo: Virus Adeno-Asociado (AAV)

Los virus de ARN se presentan en cuatro grupos distintos:

1. Aquellos con un genoma que consiste en ARN antisentido monocatenario; es decir, ARN que es el complemento del sentido del mensaje. Esto también se llama ARN de cadena negativa. Ejemplos: sarampión, Ébola
2. Aquellos con un genoma que consiste en ARN sentido monocatenario; es decir, el ARN tiene sentido mensaje (puede actuar como ARN mensajero - ARNm). Esto también se llama ARN de cadena positiva. Ejemplos: poliovirus
3. Aquellos con un genoma hecho de varias piezas de ARN bicatenario. Ejemplo: reovirus.
4. Retrovirus. Su ARN (también monocatenario) es copiado por transcriptasa inversa en un genoma de ADN dentro de la célula huésped. Ejemplo: VIH-1

Virus de ADN

El genoma es una molécula de ADN bicatenario

Ejemplos:

• viruela (variola)
• vacuna (utilizada para inmunizar contra la viruela hasta que la enfermedad fue eliminada del planeta)
• varicela-zóster (causa varicela la primera vez; culebrilla la segunda)
• herpesvirus
  • virus del herpes simple
    • HSV-1 - generalmente infecta los nervios trigéminos periódicamente causando “herpes labial” en los labios y la cara
    • HSV-2 - generalmente infecta los genitales
  • KSHV; causa sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA y otras personas con sistemas inmunitarios suprimidos. También se llama herpesvirus humano 8 (HHV-8).
  • citomegalovirus humano (HCMV); la mayoría de nosotros lo tenemos; puede causar ceguera -incluso la muerte- en personas con sistemas inmunitarios suprimidos.
  • Virus de Epstein-Barr (VEB); causa mononucleosis y ha sido implicado en el desarrollo de linfoma de Burkitt (un cáncer) y enfermedad de Hodgkin. Su genoma ha sido completamente secuenciado: 172,282 pares de bases de ADN que codifican 80 genes.
• adenovirus; unas 50 cepas diferentes infectan a los humanos; responsables de algunos casos del “resfriado” común. Dos cepas han sido modificadas para servir como vectores en ensayos de terapia génica.
• virus del papiloma; varias docenas de tipos infectan a los humanos y dos de estos, HPV-16 y HPV-18, pueden causar cáncer.
• SV40; un virus que infecta células de primates y causa tumores en células de roedores.
• Algunos bacteriófagos
  • T2 y T4; de los cuales se aprendió mucha información temprana sobre la estructura y expresión génica.
  • lambda; un vector popular

Figura 19.3.1.2 Ciclo infeccioso de bacteriófagos de ADN

Los elementos esenciales del ciclo infeccioso de los bacteriófagos del ADN consisten en:

• Los viriones se unen a la superficie de su célula hospedadora (a).
• Las proteínas de la cápside inyectan el núcleo de ADN en la célula (b).
• Una vez dentro de la célula, algunos de los genes bacteriófagos (los genes “tempranos”) son transcritos (por la ARN polimerasa del huésped) y traducidos (por los ribosomas del huésped, ARNt, etc.) para producir enzimas que harán muchas copias del ADN del fago y apagarán (incluso destruirán) el ADN del huésped.
• A medida que se acumulan copias frescas del ADN del fago, otros genes (los genes “tardíos”) se transcriben y traducen para formar las proteínas de la cápside (c).
• La reserva de núcleos de ADN y proteínas de la cápside se ensambla en viriones completos (d).
• Otro gen “tardío” es transcrito y traducido en moléculas de lisozima. La lisozima ataca la pared del peptidoglicano (desde el interior, por supuesto).
• Eventualmente la célula se rompe y libera su contenido de viriones listos para propagar la infección a nuevas células hospedadoras (e).

Hepatitis B

El genoma de la hepatitis B (“hepatitis sérica”) también es dsDNA, pero su modo de replicación es diferente al de los otros virus dsDNA.

• Una vez dentro de su célula hospedadora (una célula hepática), el núcleo del virión ingresa al núcleo.
• El ADN viral es transcrito (por el Pol II del huésped) en moléculas de ARNm.
• Éstos ingresan al citoplasma donde son traducidos (nuevamente por ribosomas hospedadores, etc.) a las diversas proteínas del virus, incluyendo una transcriptasa inversa viral.
• Estos componentes se ensamblan en nuevos núcleos virales, y en cada
• una molécula de ARNm se transcribe inversamente en una sola cadena de ADN, que luego sirve como molde para la síntesis de la segunda cadena.

El genoma es ADN monocatenario

Ejemplos:

• ΦX174 (pHIx174), otro famoso bacteriófago (infecta E. coli) que ayudó a marcar el comienzo de la era moderna de la genética molecular. Su cadena única de ADN tiene 5.386 nucleótidos y contiene 11 genes que codifican proteínas.
• Virus adenoasociado (AAV). Este virus, que sólo puede crecer en células infectadas con adenovirus, muestra una gran promesa como un vector seguro y eficaz para introducir genes terapéuticos en pacientes humanos.

Virus ARN

Virus de ARN de cadena negativa:

El genoma consiste en una o más moléculas de ARN “antisentido” monocatenario.

Ejemplos:

• sarampión
• paperas
• virus sincitial respiratorio (RSV), virus parainfluenza (PIV) y metapneumovirus humano. (En Estados Unidos, estos familiares cercanos representan cientos de miles de visitas al hospital cada año, en su mayoría de niños).
• rabia
• Ébola
• influenza

Método de replicación

• Además de su genoma de ARN antisentido, el núcleo del virión contiene una ARN replicasa, que es una ARN polimerasa dependiente de ARN.
• Una vez liberada en la célula hospedadora, esta polimerasa realiza muchas copias complementarias del genoma, que son “sentido” y sirven como ARN mensajeros.
• Estas se traducen en las proteínas necesarias para ensamblar viriones frescos, por ejemplo, proteínas de la cápside y ARN polimerasa.

Tenga en cuenta que esta estrategia

• proporciona muchas copias de ARNm
• depende de que el virión tenga su propia ARN replicasa (porque la célula hospedadora no) (Entonces, las moléculas de ARN desnudas de estos virus no son infecciosas, en contraste con el siguiente grupo: los virus de ARN de cadena positiva)

ARN de cadena positiva

El genoma es una molécula de ARN monocatenario “sentido”.

Ejemplos:

• poliovirus
• rinovirus (causa frecuente del “resfriado” común; se conocen 99 cepas diferentes)
• norovirus (causa frecuente de brotes de enfermedades gastrointestinales, especialmente en entornos “cerrados” como cruceros y hogares de ancianos)
• coronavirus (incluye el agente de S evere A cute R espiratory S yndrome (SARS)
• rubéola (causa sarampión “alemán”)
• virus de la fiebre amarilla
• Virus del Nilo Occidental
• virus de la fiebre del dengue
• virus de la encefalitis equina
• hepatitis A (“hepatitis infecciosa”) y virus de la hepatitis C
• virus del mosaico del tabaco (TMV)

Método de replicación

• El ARN “sentido” codifica una ARN replicasa (una ARN polimerasa dependiente de ARN) que es traducida por la maquinaria huésped (ribosomas, etc.) en la enzima, la cual cataliza la síntesis de un gran número de intermedios replicativos “antisentido”.
• Estos sirven como moldes para la síntesis de grandes cantidades de moléculas de ARNm que
  • se traducen por la maquinaria de la célula hospedadora en las proteínas necesarias para producir viriones frescos
  • se incorporan a los nuevos viriones.

ARN bicatenario

Ejemplos:

• reovirus
• varios virus vegetales

Método de replicación

La partícula del virus contiene maquinaria enzimática que transcribe cada una de las moléculas de ARNbc en un ARNm (completo con cap) y las exporta al citosol de la célula infectada.

Retrovirus

Estos virus contienen una transcriptasa inversa que copia su genoma de ARN en ADN.

Ejemplos:

• El virus del sarcoma de Rus (RSV)
• VIH-1 y VIH-2, que causan SIDA
• HTLV-1 y HTLV-2. 4— 5% de las personas infectadas con HTLV-1 desarrollan leucemia/linfoma de células T (ATL) en adultos.

Virus latentes

La mayoría de los ciclos infecciosos descritos para los diversos virus terminan en la muerte de la célula hospedadora. Las células bacterianas literalmente estallan, un proceso llamado lisis, y ciclos infecciosos similares se llaman ciclos líticos.

Lisogenia

En algunos casos, sin embargo, los eventos del ciclo lítico no se completan. Una célula de E. coli infectada por un bacteriófago de ADN puede retomar su existencia normal, incluso reproducirse.

¿A dónde se ha ido el virus?

Sigue ahí y, de hecho, está presente en los descendientes de la bacteria. Que estas células aún albergan el virus puede demostrarse irradiando las células con rayos ultravioleta o tratándolas con ciertos químicos. Dicho tratamiento restaura el ciclo lítico normal. Se dice que el fago fue “rescatado” — ¡apenas es el caso para su huésped!

La relación estable entre un bacteriófago y su huésped se llama lisogenia. El ADN viral realmente se replica cuando el ADN del huésped se replica antes de cada división celular. Durante la lisogenia, el fago se llama profago.

Transducción

En algunos casos, el ADN del profago se inserta en el cromosoma de su huésped. De hecho, cuando el fago es “rescatado”, los viriones liberados pueden contener algunos genes hospedadores así como los suyos propios. Cuando estos viriones infectan a nuevos huéspedes, insertan estos genes bacterianos en ellos. Este proceso de transferencia genética, una transformación mediada por virus, se llama transducción.

¿Qué hace el profago mientras forma parte de su genoma huésped? Puede expresar algunos de sus genes. Por ejemplo, el gen que codifica la toxina de la difteria es propiedad de un profago en el bacilo de la difteria, no del bacilo mismo.

Algunos virus animales también pueden establecer infecciones latentes. El virus de los simios 40 (SV40) es un virus de ADN que produce

• una infección lítica en las células renales del mono verde africano (estas células se utilizan para cultivar virus en el laboratorio)
• sino una infección latente en las células de humanos, ratones, ratas y hámsters. Al igual que la lisogenia en bacterias, el genoma de SV40 se incorpora como provirus en el ADN de su huésped (en el cromosoma 7 en células humanas).

Aunque una célula humana con SV40 que alberga no muestra ningún signo externo del provirus, su presencia puede ser detectada por:

• la aparición de antígenos codificados por virus en la célula hospedadora
• la capacidad de estas células para causar una infección lítica en células de mono verde africano cuando se fusionan con ellas.

Las infecciones latentes también pueden hacer que la célula se vuelva cancerosa. La célula se ha transformado. En estos casos, la palabra cumple sus dos significados biológicos:

• “transformado” por la incorporación de nuevo ADN
• “transformado” a medida que se vuelve canceroso.

En humanos,

• Las infecciones líticas de las células plasmáticas por el virus de Epstein-Barr (VEB) ocurren en la mononucleosis
• Las infecciones latentes de células B por VEB predisponen a la persona al linfoma.

mientras

• las infecciones líticas por el virus del papiloma humano (VPH) causan verrugas genitales;
• Las infecciones latentes por algunas cepas de VPH conducen al cáncer de cuello uterino.

y

• mientras que la mayoría de las células T ^CD4+ infectadas por el retrovirus VIH-1 son destruidas (causando SIDA),
• El VIH-1 se integra como provirus en el ADN de unas pocas células T ^CD4+ de memoria donde puede persistir durante años con el potencial de crear enfermedad activa en el futuro.